Pharmacologie

Molécule → mécanisme → circuit — approche par paliers

Paliers

Palier 1 ISRS NA↑ supraspectre
Palier 2a Pivot DA/NE Si PA↓ persiste
Palier 2b Exposition Si Fear dominant
Palier 2c ISRS haute dose Si OCD
Palier 3 Composantes résiduelles Cognition, insomnie, blunting, irritabilité

Grille pharmacologique

Molécule Classe Circuit cible Système RDoC Indication dimensionnelle Mécanisme
ISRS (sertraline, escitalopram) SRI SN/amygdale (NA↑) Neg valence (broad) Supraspectre internalisant Correction biais émotionnel (Harmer)

Les ISRS corrigent le biais de traitement émotionnel dès J1-7 (Harmer). L'amygdale et le SN (insula, dACC) réduisent leur réactivité aux stimuli négatifs. L'amélioration clinique suit en 4-6 semaines via le réapprentissage social. Effet supraspectre sur l'ensemble du facteur internalisant.
Venlafaxine ≥150mg IRSN SN + PFC→striatum (NE indirect) Neg valence + partial pos valence NA↑ + PA↓ partiel 5-HT dominant + NE à haute dose

À doses ≤150mg, la venlafaxine agit principalement comme un SRI. Au-delà de 150mg, le blocage du transporteur NE s'ajoute, recrutant les circuits PFC→striatum. Cela apporte un bénéfice partiel sur la composante PA↓ (anhédonie, fatigue) en plus de l'effet NA↑ standard.
Bupropion NDRI VTA→NAcc (DA direct) Pos valence : wanting + learning PA↓ dominant (anhédonie) DA/NE reuptake in NAcc

Le bupropion cible directement le circuit de récompense VTA→NAcc en bloquant la recapture de DA et NE. Il améliore le wanting (motivation) et le learning (erreur de prédiction DA). Indiqué quand l'anhédonie domine le tableau clinique, en monothérapie ou en augmentation d'un ISRS.
Pramipexole D2/D3 agoniste NAcc/VTA (DA direct) Pos valence : wanting PA↓ sévère, résistant Stimulation directe récepteurs DA

Agoniste direct D2/D3, le pramipexole stimule les récepteurs dopaminergiques du NAcc et du VTA sans passer par la recapture. Réservé aux PA↓ sévères résistants aux stratégies de palier 1-2. Surveillance : impulsivité, troubles du contrôle des impulsions.
Kétamine / eskétamine NMDA antagoniste Habenula → VTA → NAcc + PFC + amygdale Multi-RDoC Dépression résistante, PA↓, suicidalité Désinhibition VTA + synaptogenèse rapide

Mécanismes multiples — la kétamine traverse plusieurs systèmes RDoC :

Pos Valence: Reward Bloque NMDA sur la habenula latérale → lève l'inhibition tonique sur le VTA → restaure la signalisation DA dans le NAcc. Cible wanting + liking + learning. Effet en heures (vs semaines pour ISRS).
Neg Valence: Loss Réduit l'hyperactivité sgACC/DMN (rumination). Déclenche une cascade AMPA → BDNF → mTOR → synaptogenèse rapide dans le PFC. Les synapses perdues par le stress chronique sont restaurées en 24h (Duman 2012).
Neg Valence: Threat Réduit la réactivité amygdalienne aux stimuli menaçants. Le biais émotionnel est modifié en HEURES (vs J7 pour ISRS). Validé dans le modèle CNP (Harmer) — même mécanisme que les ISRS, mais accéléré.
Cognitive Systems Améliore la plasticité synaptique PFC (BDNF/mTOR). Restaure le fonctionnement CEN (attention, flexibilité) dégradé par le stress chronique.
Arousal/Regulatory Effets dissociatifs aigus (transitoires). Modulation glutamatergique globale → réinitialisation des réseaux (anti-suicidaire rapide, Wilkinson 2018).

Profil dimensionnel : La kétamine n'est pas un « antidépresseur » — c'est un agent multi-circuit. Son bénéfice est maximal chez les patients avec PA↓ dominant (anhédonie, anergie) + NA↑ résistant + suicidalité. Le modèle Harmer confirme : le shift de biais émotionnel est le même mécanisme que les ISRS, mais compressé dans le temps.
ISRS haute dose SRI Boucle OFC-caudé-thalamus Cognitive + habit OCD Saturation 5-HT striatale (CSTC)

Pourquoi la haute dose est nécessaire dans le TOC :

Le circuit OCD (OFC → caudé → pallidum → thalamus → retour OFC) est un circuit DIFFÉRENT de celui de la dépression/anxiété. La boucle est bloquée en mode « signal d'erreur » — l'OFC dit « pas assez propre / pas assez sûr » et le signal ne s'éteint pas.

Circuit différent Dans l'internalisant (NA↑), les ISRS agissent sur l'amygdale/SN (biais émotionnel, Harmer). Dans le TOC, la cible est le striatum (caudé) où la densité de récepteurs 5-HT est plus faible → il faut une saturation sérotoninergique 2-3× plus élevée pour moduler la boucle CSTC.
Mécanisme striatal La 5-HT module la balance entre voie directe (D1, go) et indirecte (D2, stop) dans le striatum. À dose standard, l'effet est insuffisant pour freiner la voie directe hyperactive du TOC. La haute dose sature les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C du caudé, rétablissant le frein.
Shift habit → goal Le TOC = shift de comportement goal-directed vers habitude (Gillan & Robbins 2014). Les compulsions deviennent automatiques. La haute dose + ERP force le retour vers le contrôle goal-directed (PFC → caudé).
Doses (Kayser 2020) Fluoxétine 40-80mg, sertraline 150-200mg, fluvoxamine 200-300mg. Délai de réponse plus long (8-12 sem vs 4-6 sem dépression). Si insuffisant → augmentation : AP atypiques (Dold 2015), glutamate / mémantine (Modarresi 2019), clomipramine (cas réfractaires).

Point clinique : Un résident qui prescrit sertraline 50mg pour un patient dont le profil HiTOP montre OCD dominant sous-dose. La structure HiTOP révèle que l'OCD est adjacent à l'internalisant, pas identique → le dosage suit la localisation du circuit, pas le spectre.
Aripiprazole AP atypique (agoniste partiel D2) D2/5-HT1A/5-HT2A Pos valence + Neg valence Schizophrénie, manie, adjuvant dépression résistante, TSA Agoniste partiel D2 + 5-HT1A, antagoniste 5-HT2A

Classe : Antipsychotique atypique (agoniste partiel D2)

Mécanisme : Agoniste partiel des récepteurs D2 et 5-HT1A, antagoniste 5-HT2A. Stabilise l'activité dopaminergique plutôt que de la bloquer complètement.

Indications : Schizophrénie, trouble bipolaire (manie), adjuvant dans la dépression majeure résistante, irritabilité dans le TSA.

Effets secondaires : Akathisie (fréquent), insomnie, nausée, prise de poids modérée (moins que olanzapine/quétiapine).

Note clinique : Profil métabolique plus favorable que les autres antipsychotiques atypiques. L'akathisie peut être confondue avec l'agitation psychotique.
Amisulpride AP atypique (antagoniste sélectif D2/D3) D2/D3 présynaptique (faible dose) / postsynaptique (haute dose) Pos valence (faible dose) + Neg valence (haute dose) Schizophrénie (positifs + négatifs), dysthymie Prodopaminergique à faible dose, antipsychotique à haute dose

Classe : Antipsychotique atypique (antagoniste sélectif D2/D3)

Mécanisme : À faibles doses (50-300 mg), bloque préférentiellement les autorécepteurs D2/D3 présynaptiques → augmentation de la transmission dopaminergique (effet prodopaminergique). À hautes doses (400-1200 mg), bloque les récepteurs postsynaptiques → effet antipsychotique classique.

Indications : Schizophrénie (symptômes positifs et négatifs), dysthymie (faibles doses).

Effets secondaires : Hyperprolactinémie (fréquent), allongement QTc, prise de poids modérée.

Note clinique : Un des rares antipsychotiques efficaces sur les symptômes négatifs à faible dose. Non disponible aux États-Unis mais utilisé en Europe et au Canada.
Vortioxétine Multimodal 5-HT + cognition Cognitive systems Blunting émotionnel sous ISRS 5-HT7, 5-HT1D + SRI

La vortioxétine combine l'inhibition de la recapture 5-HT avec un antagonisme 5-HT7 et 5-HT1D, plus un agonisme 5-HT1A. Ce profil multimodal améliore la cognition (vitesse de traitement, mémoire) et réduit le blunting émotionnel observé sous ISRS classiques. Option de switch quand les fonctions cognitives restent altérées.