La stimulation transcrânienne magnétique
TMS — MST

Cours 4 de 4 — Séminaire de psychiatrie dimensionnelle

Laurent Elkrief, MD MSc, FRCPC
Psychiatre et chercheur · CHUM

Approche thérapeutique qui consiste à réguler l'activité neuronale dans le cerveau pour traiter des troubles psychiatriques.
Implique l'utilisation de champs magnétiques ou électriques:
soit externes: stimulation magnétique transcrânienne (rTMS) ou encore la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS),
soit internes via des électrodes implantées, comme dans la stimulation cérébrale profonde (DBS) ou la neurostimulation du nerf vague (VNS).
Ces techniques peuvent être appliquées directement sur le cuir chevelu ou sur des nerfs périphériques et ciblent la stimulation ou l'inhibition de circuits cérébraux spécifiques associés aux symptômes des patients.

1831: découverte du principe d’induction électromagnétique par Faraday
1896: Jacques Arsène D’arsonval fait de nombreuses découvertes en «électricité médicale» dont la diathermie. Place la tête d’un sujet (!) dans un puissant électroaimant….

En physique, la loi de Lenz-Faraday, ou loi de Faraday, permet de rendre compte des phénomènes macroscopiques d'induction électromagnétique. la loi de Faraday-Lenz permet de prédire non seulement l'existence d'un courant induit dû à un champ magnétique variable mais aussi la direction de ce courant. (Elle exprime l'apparition d'une force électromotrice (tension) dans un circuit électrique, lorsque celui-ci est immobile dans un champ magnétique variable ou lorsque le circuit est mobile dans un champ magnétique variable ou permanent). Jacques Arsène d'Arsonval était un physicien et inventeur français (1851-1940), qui a eu une influence notable dans le domaine de la biophysique et de l'électrothérapie. Il est particulièrement connu pour ses recherches sur les effets physiologiques des courants électriques et pour l'invention de la diathermie. La diathermie est une méthode thérapeutique qui utilise la chaleur générée par un courant électrique à haute fréquence pour stimuler la circulation sanguine et fournir de la chaleur dans les tissus corporels. Elle est utilisée pour traiter diverses conditions, y compris les douleurs musculaires, les raideurs articulaires, et pour accélérer la guérison dans certains types de lésions.

Années ’80: Anthony Barker à l’Université de Sheffield en Angleterre crée le premier appareil moderne de TMS pour usage neuro-diagnostic (voie corticospinale). Provoque une dépolarisation du cortex moteur

Années ’90: premières études pour la dépression
1996: Première étude par le groupe de le groupe de Pascual-Leone de Harvard (HF 10 Hz sur le DLPFC gauche) chez patients avec dépression pharmaco-résistante

En 1996, Alvaro Pascual-Leone, alors à l'Université Harvard, a mené une étude pionnière sur l'utilisation de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) pour traiter la dépression résistante aux médicaments. L'étude a spécifiquement ciblé le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) avec une fréquence élevée de TMS à 10 Hz. Fig. 10 Hamilton depression rating scale (HDRS) and Beck questionnaire (BQ) scores according to rTMS stimulation condition. Symbols represent mean score (and SD) of raw scores for all 17 patients at baseline, and at end of each week of rTMS session. Stimulation condition A. real left DLPFC stimulation, B. real right DLPFC stimulation (control); C.sham left DLPFC stimulation (control); D.sham right DLPFC stimulation (control); E.real vertex stimulation (Cz, control). Order of different stimulation conditions was randomized across patients En 1996, Alvaro Pascual-Leone, alors à l'Université Harvard, a mené une étude pionnière sur l'utilisation de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) pour traiter la dépression résistante aux médicaments. L'étude a spécifiquement ciblé le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) avec une fréquence élevée de TMS à 10 Hz. Very interestingly, this study was done in medication resistant PSYCHOTIC depression (a relative contra-indivation to some groups) 17 patients , with HAMD scores going from average 25.2 to 13.8, and BQ 47.9 to 25.7, with 11 of 17 havign prononced improved for 2 weeks, after 5 days of daily rTMS. Multiple cross over study Fig. 10 Hamilton depression rating scale (HDRS) and Beck questionnaire (BQ) scores according to rTMS stimulation condition. Symbols represent mean score (and SD) of raw scores for all 17 patients at baseline, and at end of each week of rTMS session. Stimulation condition A. real left DLPFC stimulation, B. real right DLPFC stimulation (control); C.sham left DLPFC stimulation (control); D.sham right DLPFC stimulation (control); E.real vertex stimulation (Cz, control). Order of different stimulation conditions was randomized across patients

Le narratif « déséquilibre chimique » est simpliste
Ce qui est claire = étiologie de la dépression est complexe
Génétique, stress, traumatique, perte, deuil, personnalité, etc.
MDD = états cérébraux inflexibles, avec biais négatif persistant.
Coincé à plusieurs niveaux
Cellulaire
Réseau neuronal
Comportemental

Même scène, cerveau inflexible
1: Allo, je suis pris là, on se parle plus tard?
D: « J’ai fait quelque chose de pas correct. »
Verrouillage attentionnel
D: « Ils n’ont plus de respect pour moi. »
« Il n’y a qu’une explication. »
On ne retient que les signes de rejet; on ignore le courriel amical reçu d’eux hier.
D: ÉVITEMENT
L’évitement empêche toute dés-confirmation; « l’erreur de prédiction sociale » ne se met jamais à jour — la rigidité se renforce.
Évite le collègue toute l’après-midi; message sec; productivité en baisse.
D: Boucle d’apprentissage

Cerveau Flexible
Allo, je suis pris là, on se parle plus tard? On étiquette l’indice comme ambigu…. Bof :
« Probablement débordé. » --> « Dispo après 15 h? »

Page et al. 2024

Coincé à plusieurs niveaux
Cellulaire: 5HT, synapse dysfonctionnelle
Réseau neuronal: cortex prefrontal (PFC), hippocampe, nucleus accumbens, amygdale
Comportemental : bais négative, émotion et cognition rigide

La dépression correspond à des états cérébraux “figés” : biais de négativité, humeur déprimée, anhédonie, et troubles de la motivation, de l’appétit et du sommeil. Contrairement aux cerveaux sains qui s’adaptent au contexte, le TDM montre une flexibilité cognitive et émotionnelle réduite—moins bon changement de règle et difficulté à passer du traitement émotionnel au non émotionnel. La sérotonine compte, sans se réduire à un déficit unique : la déplétion en tryptophane n’abaisse pas l’humeur chez les sujets sains, mais peut la détériorer chez des patients en rémission; les agents sérotoninergiques gardent donc une pertinence. Au-delà de 5-HT, le stress chronique fragilise les synapses glutamatergiques du PFC et de l’hippocampe (épines et arborisation en baisse), tandis que la signalisation BDNF–TrkB diminue. Résultat : circuits cognition-récompense-émotion moins efficaces et dynamique cérébrale inflexible. Les traitements visent à rouvrir la plasticité et à restaurer cette flexibilité

Globalement, l’activité de ces régions et leur communication mutuelle sont atténuées dans le TDM, ce qui dégrade la capacité à gérer l’information cognitive et émotionnelle. Mais il n’y a pas une “signature réseau” unique: les symptômes comme le biais de négativité, l’anhédonie ou les difficultés cognitives correspondent à des altérations distinctes mais qui se chevauchent On a des prob morphologique, comme baisse de volume PFC, hippocampe. Pour l’amygdale, on voit moins de réponse aux signaux positifs et davantage de réponse aux signaux négatifs, en ligne avec le biais de négativité. Sur les connexions, les liens entre les different regions foncitonnement moins bien L’idée d’inflexibilité vient de là: si les connexions s’affaiblissent, les nœuds régulent moins bien les uns les autres et le système reste “coincé” dans des patterns dysfonctionnels. D’ailleurs, hors MDD, une amygdale qui reste longtemps activée après des stimuli négatifs s’associe à plus d’affect négatif et à un moindre bien-être; une amygdale qui revient vite à la ligne de base s’associe à l’inverse à un meilleur bien-être. La variabilité neurale moment-à-moment dans le cortex prédit même une meilleure réponse à la TCC en anxiété sociale Enfin, un parallèle physiologique: une variabilité plus élevée du rythme cardiaque marque une capacité d’adaptation accrue. Or, dans le TDM, la HRV est réduite, et cette baisse est liée à des difficultés cognitives et à une dysfonction préfrontale. Tout converge: moins de variabilité, moins de flexibilité.

Partie 2

Le cadre conceptuel : plasticité et réseaux

Augmentation de la neurotransmission monoaminergique (5-HT/NA ± DA)
ISRS/IRSN/tricycliques: inhibition de recapture et activation récepteur
Mirtazapine: antagonisme 5-HT2/5-HT3 et α2 (libération NA/5-HT)
Vortioxétine: multimodal (inihibition SERT + modulations récepteurs 5-HT)
Délai de réponse
Fonctionne mais reduction de symptômes maximal en 4-6 semaines

Moncrieff et al. 2022: Revue Umbrella
Argument qu’il n’existe pas de preuve du role de 5HT dans la dépression…
L’article est beaucoup critiqué (cf : https://www.psychiatrymargins.com/p/serotonin-strikes-back)
La sérotonine est impliquée, mais la dépression n’est pas « un déficit de sérotonine »; multiplicité de voies (réseaux CEN/DMN/SN, plasticité synaptique, inflammation, stress) et phénotypes cliniques

choix méthodologiques biaisants dans l’umbrella review de 2022: non-synthèse des méta-analyses pour cause de chevauchement, exclusion d’études clés, et usage post-hoc d’une version modifiée de GRADE. Psychiatry at the Margins la déplétion en tryptophane a un effet important chez les personnes dépressives non traitées: la méta-analyse citée montre une grande taille d’effet, ce que l’umbrella a minimisé. Psychiatry at the Margins+1 imagerie 5-HT1A et SERT mal interprétées: baisse de liaison 5-HT1A post-synaptique compatible avec une transmission 5-HT réduite; des réductions du SERT sont observées, y compris chez des patients naïfs de traitement. Psychiatry at the Margins+1 données récentes de PET: une petite étude montre une capacité de libération de 5-HT réduite dans la dépression; la recherche est active et ne permet pas une « clôture » du débat D’abord sur la méthode: des choix de synthèse discutables et une version modifiée de GRADE introduite après coup ont probablement tiré les conclusions vers le négatif. Ensuite sur le fond: si on regarde la littérature correctement, la déplétion en tryptophane a un effet net chez les patients vulnérables ou en rémission sans traitement, ce qui pointe vers une implication de 5-HT. Côté imagerie, une baisse des récepteurs 5-HT1A post-synaptiques est cohérente avec une transmission sérotoninergique diminuée, et des réductions du transporteur SERT sont rapportées, y compris chez des sujets naïfs d’AD. Enfin, de nouvelles données PET suggèrent une capacité de libération sérotoninergique réduite dans la dépression. Moralité: la sérotonine est impliquée, mais la dépression n’est pas “une carence en 5-HT”. C’est un trouble de systèmes — plasticité et réseaux. Et c’est ce qui nous amène logiquement à la théorie de l’asymétrie préfrontale, qui motive directement pourquoi la rTMS peut fonctionner.

Mécanisme d’action des tx de la dépression
PLASTICITÉ
AD classique
Réduction du bias négative ➡ changement comportemental/émotionnel/cognitif
Niveau cellulaire
Les AD classiques restaurent la structure et la fonction synaptiques (↑ nombre de synapses, propriétés électrophysiologiques normalisées), surtout en hippocampe. • Sous ISRS chez des sujets sans dépression: ↑ densité synaptique en PFC et hippocampe après ~5 semaines. • En TDM: ↑ synthèse de BDNF et ↑ activation de son récepteur TrkB → favorise la formation et le maintien des synapses. • Si la signalisation BDNF–TrkB est altérée, les bénéfices des AD disparaissent (modèles animaux).

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Niveau comportemental
La restauration synaptique et la meilleure connectivité réseau se traduisent par une amélioration de la motivation, du traitement de la récompense et des fonctions exécutives.
Le lien causal est soutenu par l’animal: sans BDNF–TrkB, l’amélioration comportementale sous AD n’apparaît pas.
BDNF = super important!

Effets précoces (jours, parfois 1 dose):
Atténuation du biais négatif et reconfiguration rapide des circuits émotionnels (amygdale, pgACC), avant tout changement d’humeur clinique. Ces modifications précoces prédisent souvent la réponse ultérieure
Effets chroniques (semaines)
Restauration progressive des réseaux récompense/exécutif (↑ activité NAc; ↑ connectivité NAc-PFC) et réparation synaptique avec hausse de la signalisation neurotrophique (BDNF-TrkB).
Les monoamines ne « corrigent » pas un simple déficit; elles amorcent des cascades de plasticité et modulent rapidement le traitement émotionnel, ouvrant une fenêtre où de nouveaux apprentissages peuvent s’inscrire.

La « nouvelle » flexibilité doit être mise en acte par l’environnement social: le biais plus positif doit se traduire en expériences et associations nouvelles. C’est l’une des raisons du délai d’action clinique.
La psychothérapie et un contexte favorable potentialisent les effets des AD; l’analogie « physiothérapie après fracture » illustre cette synergie traitements-experience
Les interactions sociales modulent la trajectoire: insuffisantes ou négatives, elles limitent la traduction du changement cognitif initial

Glutamatergic System: rTMS directly modulates the brain's main excitatory system. High-frequency rTMS (like 10 Hz) causes a release of glutamate, which leads to: NMDA and AMPA Receptor Changes: This activity is believed to trigger the same cascade as learning. It promotes the insertion of more AMPA receptors into the synapse, making the postsynaptic neuron more sensitive to future signals. This is the core mechanism of LTP. Increase in Neurotrophic Factors: BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor): This is the most-studied marker. BDNF is essentially a "fertilizer" for neurons. It supports their survival, growth, and the formation of new connections (synaptogenesis). While individual studies vary, meta-analyses and reviews suggest that a course of rTMS can increase levels of BDNF. This helps repair and grow new, healthy neuronal pathways that may have atrophied due to chronic depression. GABAergic Modulation: Depression is also linked to an imbalance in GABA, the brain's main inhibitory neurotransmitter. rTMS can help rebalance this, often by reducing excessive inhibitory "noise," which in turn allows excitatory (glutamatergic) pathways to function more effectively. Gene Expression: rTMS has been shown to upregulate the expression of "immediate early genes" like c-Fos, which are genes that respond rapidly to stimulation. These genes act as master switches, turning on other genes responsible for building the proteins needed for long-term synaptic plasticity. ## 2. Systems Level: "Rewiring the Network" At the macro level, depression is increasingly understood as a disorder of "network inflexibility." Specifically, it's characterized by a brain "stuck" in a rigid pattern. The "Stuck" Brain in Depression: In many depressed patients, the Default Mode Network (DMN) is hyperactive and hyperconnected. The DMN is your brain's "internal" network, active during self-referential thought and mind-wandering. When it's overactive, it maps behaviorally to rumination—being stuck in a loop of negative, self-focused thoughts. The "Unstuck" Brain after rTMS: rTMS increases systems-level flexibility by rebalancing this dysfunctional network. Stimulating the "Control" Network: HF-rTMS targets the DLPFC, a key hub of the Frontoparietal Network (FPN) (also called the Central Executive Network). This is your "control" network, responsible for problem-solving, emotional regulation, and focusing your attention. In depression, this network is often underactive. Restoring the Balance: By repeatedly stimulating the FPN, rTMS "strengthens" it. This newly energized FPN can then properly regulate the overactive DMN. The Evidence: fMRI studies confirm this. After a course of rTMS, patients show decreased functional connectivity within the ruminative DMN and increased functional connectivity between the FPN (the control center) and key emotion-regulating areas (like the subgenual cingulate cortex). In short: rTMS acts as a "pattern-breaker." It disrupts the rigid, stuck pattern of the depressive brain, allowing for a more flexible and adaptive state. It does this by using LTP-like mechanisms at the cellular level to strengthen the brain's "control" network, which in turn can quiet the "rumination" network. neurotransmetteurs et BDNF mitigé c-FOS est souvent utilisé comme un marqueur de l'activation neuronale car sa transcription est rapidement induite en réponse à diverses formes de stress physiologique et psychologique. Des niveaux élevés de c-FOS peuvent être observés dans certaines régions du cerveau associées à la réponse au stress et à l'anxiété, comme l'amygdale et l'hippocampe, après un événement anxiogène. DUSP1 (Dual Specificity Phosphatase 1): est impliqué dans la régulation négative de la voie MAP kinase (MAPK), qui joue un rôle dans la réponse cellulaire au stress. Des niveaux altérés de DUSP1 ont été associés à des troubles de l'humeur et de l'anxiété, car ils peuvent affecter la signalisation dans des circuits cérébraux clés. La connectivité fonctionnelle fait référence à la synchronisation de l'activité neuronale entre différentes régions du cerveau lorsqu'elles sont engagées dans une tâche ou au repos. Une augmentation de la connectivité fonctionnelle indique donc une amélioration de la coordination entre les régions cérébrales. La rTMS peut induire des changements dans la connectivité fonctionnelle du cerveau. En ciblant des régions spécifiques avec des fréquences d'impulsions particulières, la rTMS peut renforcer ou diminuer l'activité des circuits neuronaux. Par exemple, une rTMS à haute fréquence peut augmenter l'excitabilité corticale et renforcer la connectivité dans les réseaux cérébraux, tandis qu'une rTMS à basse fréquence peut avoir l'effet inverse. Au final… On se sait pas. Par contre, ce qu’on doit ce rappler La rTMS induit des changements plastiques, probablements par divers mécanismes, In three out of four studies that used a dexa- methasone–corticotrophin-releasing hormone test, cortisol levels decreased significantly among subjects after HFL-rTMS

Neurotrophines rTMS ↑ BDNF sérique et ↓ IL-1β/TNF-α chez des patients âgés avec dépression résistante → signal neurotrophique et anti-inflammatoire. (Zhao et al., 2019).
Voie BDNF–TrkB (preuve translationnelle) rTMS potentialise l’activation de TrkB par le BDNF dans des lymphocytes humains; chez le rat, rTMS 5 Hz sur 5 jours renforce le couplage BDNF–TrkB. (Wang et al., 2011).

Synaptogenèse / neurogenèse (préclinique) rTMS ↑ BDNF, synaptophysine (SYP) et NR2B dans l’hippocampe; stimule la neurogenèse et réduit l’apoptose. (Shang et al., 2016; Ueyama et al., 2011; Guo et al., 2017).
Neurochimie in vivo (MRS) Après rTMS, GABA préfrontal ↑ chez MDD; des revues MRS rapportent des hausses frontales de GABA/Glx/NAA post-rTMS. (Dubin et al., 2016; Gonsalves et al., 2022)

L’idée originale de localiser un trouble mental à une région spécifique du cerveau a été abandonnée, supplantée par l’approche de neuroscience des systèmes qui se concentre plutôt sur une approche de circuits distribués et une organisation en grands réseaux Bien que les présentations varient évidemment beaucoup entre les différents grandes maladies psychiatriques, une caractéristique commune est la difficulté de réguler ou contrôler les comportements en relation avec des buts changeants et la salience de stimulis externes et internes (donner des exemples, TPL, TOC, psychose, dépression, anxiété). La dysrégulation des systèmes cognitifs semble donc être un élément central des troubles psychiatriques Depuis des travaux qui datent de la fin des années 90 début 00, on a réalisé que le cerveau est organisé en grands réseaux, chacun consistant en des ensembles de structures corticales et sous-corticales intereliés par une synchronie neural temporelle identifiées lors de tâches cognitives Des 17 réseaux existants, 3 ont reçu particulièrement beaucoup d’attention: DMN, EN et SN Trouble de la personnalité limite (TPL) : Les personnes atteintes de TPL ont souvent du mal à gérer l'intensité de leurs émotions (stimuli internes), fréquemment déclenchées par des événements interpersonnels (stimuli externes). La régulation comportementale échoue, menant à l'impulsivité (ex: automutilation, crises de colère) même si l'objectif est la stabilité relationnelle. La saillance est souvent mal attribuée : des indices interpersonnels mineurs peuvent devenir excessivement importants, détournant l'attention des objectifs à plus long terme. Trouble obsessionnel-compulsif (TOC) : Les pensées intrusives (stimuli internes) reçoivent une saillance excessive, déclenchant l'anxiété. Les comportements compulsifs (ex: vérifier, laver) sont exécutés de manière rigide pour réduire cette anxiété, malgré l'objectif de fonctionner normalement. La personne a du mal à détourner son attention de la pensée obsédante (interne) ou du contaminant perçu (externe), rendant difficile l'adaptation du comportement à des buts plus larges. Psychose (ex: Schizophrénie) : Il y a une difficulté à distinguer les pensées/perceptions internes de la réalité externe. Les hallucinations (stimuli internes perçus comme externes) ou les délires (croyances internes auxquelles on accorde une saillance inappropriée) dominent l'attention et le comportement, supplantant les objectifs rationnels. Une saillance aberrante est souvent attribuée à des stimuli externes neutres, et il est difficile de réorienter le comportement vers des objectifs adaptatifs. Dépression : Les stimuli internes (pensées négatives, sentiments de désespoir) ont une saillance écrasante. Les patients luttent pour s'engager dans des comportements orientés vers un but (ex: interactions sociales, travail) en raison d'une faible motivation et énergie. Les stimuli externes positifs perdent souvent leur saillance (anhédonie). La rumination maintient l'attention rigidement focalisée sur les préoccupations internes négatives, empêchant la flexibilité comportementale. Troubles Anxieux (ex: Trouble d'Anxiété Généralisée - TAG) : L'inquiétude excessive (stimuli internes) concernant diverses menaces potentielles (souvent déclenchée par des situations externes) domine l'attention. Les patients ont du mal à contrôler cette inquiétude et à réorienter leur attention, même lorsque l'objectif est de se détendre ou de se concentrer sur une tâche. Les menaces potentielles reçoivent une saillance disproportionnée, rendant difficile la poursuite flexible d'autres objectifs. Dans tous ces cas, on observe une rigidité dans l'allocation de l'attention et la réponse comportementale, souvent dominée par des stimuli (internes ou externes) auxquels une saillance inappropriée est accordée, au détriment de la poursuite flexible des objectifs adaptatifs. Cela reflète la dysrégulation des systèmes cognitifs mentionnée.

Le DMN, ancré dans le cortex cingulaire médian postérieur, le cortex préfrontal ventromédian, le lobe temporal médian et le gyrus angulaire. Le DMN est actif au repos, quand notre esprit n’est pas focusé sur une tâche spécifique, relié donc à l’introspection, pensée autobiographiques, ruminations, supprimé durant une tâche cognitive Dans la dépression, ce réseau est souvent hyperactif ou hyperconnecté (avec d<autre region comme la sgACC0, ce qui est lié à la rumination excessive.” Major depression is characterized by persistent, perva- sive feelings of sadness, guilt and worthlessness [107]. Consistent with reports of elevated glucose metabolism in the subgenual cingulate [108,109], abnormal functional connectivity within the DMN has been identified in patients with major depression. Deficits are most prominent in the subgenual cingulate, which has become a particular area of interest in depression research over the past decade as more and more studies implicate it as a locus of dysfunction. Furthermore, the degree of abnormal subgenual functional connectivity is also correlated with the length of the current depressive episode.

Est le réseau de la volition/régulation émotionnelle externe
comprend le cortex préfrontal ventrolateral, la partie dorsale du cingulaire antérieur, striatum dorsal.
Le cortex DLPFC, par ses connections avec le ventrolateral, est le point d’origine de l’arc du contrôle cognitif.
Le cortex préfrontal ventrolateral module des états émotionnels induits de façon externe et supprime les affects maladaptés

Le réseau de la salience est ancré dans l’insular antérieure et le cortex cingulaire moyen et antérieur, avec des nœuds sous-corticaux dans les régions de contrôle de la récompense et de l’affect. Il reçoit des informations sensorielles, limbiques et internes pour identifier ce qui est pertinent. Il joue un rôle critique dans la commutation entre le DMN (focus interne) et le CEN (focus externe). Un dysfonctionnement du SN peut entraîner une mauvaise attribution de l'importance aux stimuli, comme on le voit dans l'anxiété, la schizophrénie, et potentiellement la dépression." The SN is a cingulate-frontal operculum system anchored in the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and fron- toinsular cortex (FIC), and is involved in detecting, inte- grating and filtering relevant interoceptive, autonomic and emotional information [27]. In task-based functional im- aging, the SN and CEN have been difficult to isolate because coactivations of the anterior insula (AI), ACC, the dlPFC and the ventrolateral PFC (vlPFC) are very common across a wide range of cognitive tasks. Functional connectivity analysis has shown, however, that these regions form distinct frontoparietal and cingulo-opercular networks [27,126]. ICA of rfMRI data clearly distinguishes an ICN comprising the AI and dACC that is distinct from the CEN [27]. The SN also includes two key subcortical structures: the amygdala and the substantia nigra/ventral tegmental area (SuN/VTA), which are important for detect- ing emotional and reward saliency (Figure 7). Until recently, the AI and dACC were thought to be part of distinct brain systems, with the AI playing a greater role in social and affective information processing tasks that involved functions such as pain, empathy and disgust [127] whereas the dACC was most closely associated with con- flict resolution and cognitive control [128]. However, recent developments have suggested that the AI and dACC are part of a functional circuit involved in both attention as well as interoceptive and affective processes [29]. Recent research has also suggested that a key function of this network is to identify the most homeostatically relevant among several internal and extrapersonal stimuli to guide behavior [27–29,129]. Hyperactivity of the AI node of the SN has been consis- tently implicated in anxiety disorders [131,132]. In this disorder, altered prediction of an aversive body state is thought to trigger an increase in negative and worrisome thoughts as well as avoidance behaviors in individuals who are prone to anxiety, and the AI is proposed to play a key role in this process [131]. Individuals scoring high on the trait neuroticism, defined as the tendency to experience negative emotional states, demonstrate greater right AI activation during decision making, even when the outcome of the decision is certain [133]. These findings are important be- cause anxiety disorders are a common comorbid feature o many psychiatric disorders, including depression, phobia, PTSD and autism [134].

Une synthèse des connaissances des dernière décennies propose un « triple network model » de la maladie mentale, organization fonctionnelle abérrantes des 3 réseaux et leur dynamiques d’interaction associé aux maladies mentales et dysfonctions prouvées dans plusieurs troubles psy, comme autisme, troubles anxio-dépressifs, schizo, MAB, addiction Rôle central du SN qui ne réussi plus à filtrer l’info et ridiriger les cognitions, misattribution de la salience En psychose par exemple, évidence que les interactions entre ces 3 réseaux étaient altérés, principalement à cause d’un problème avec le SN, donc misattribution de la salience associé aux phénomènes psychotiques comme la paranoia et les hallucinations, donc ont trouvé une « signature neurale » de la psychose Intérêt concret: Serait-il possible de développer une « signature neural » pour le dépistage précoce? Le modèle de Menon propose que de nombreuses psychopathologies résultent d'un dysfonctionnement dans les interactions dynamiques entre ces trois réseaux. Le Réseau de Saillance (SN) est au cœur de ce modèle. Si le SN fonctionne mal – par exemple, s'il attribue une 'saillance' excessive aux pensées internes négatives ou s'il ne détecte pas correctement les signaux externes pertinents ('weak salience mapping') – cela entraîne : Une difficulté à désengager le DMN (le réseau par défaut), menant à une rumination persistante ou à des déficits dans l'activité auto-référentielle. Une difficulté à engager correctement le CEN (le réseau exécutif), résultant en des problèmes cognitifs comme des difficultés de concentration ou de mémoire de travail ('impoverished cognition'). Dans la dépression, on pense qu'une communication aberrante initiée par le SN maintient le cerveau 'bloqué' dans l'état interne et ruminatif du DMN, empêchant l'engagement efficace du CEN pour les tâches externs 1. Le "Réseau du Moi" (Réseau du Mode par Défaut - RMD / DMN) : Rôle : Actif quand vous pensez à vous-même, rêvassez, vous souvenez du passé ou planifiez l'avenir. C'est votre réseau de concentration interne. Acteurs Clés : Cortex Préfrontal Médian (vmPFC), Cortex Cingulaire Postérieur (PCC). 2. Le "Réseau de la Tâche" (Réseau Exécutif Central - REC / CEN) : Rôle : S'active lorsque vous devez vous concentrer sur des tâches externes, résoudre des problèmes, prendre des décisions ou utiliser votre mémoire de travail. C'est votre réseau de concentration externe et de contrôle. Acteurs Clés : Cortex Préfrontal Dorsolatéral (CPFDL / DLPFC) - c'est la cible principale de la SMTr dans la dépression ! - et Cortex Pariétal Postérieur (CPP). 3. Le "Réseau Metteur en Scène" (Réseau de Saillance - RS / SN) : Rôle : Agit comme un metteur en scène ou un interrupteur. Il surveille constamment ce qui est important (saillant) à la fois à l'intérieur de vous (pensées, sentiments, sensations corporelles) et à l'extérieur dans l'environnement. Son rôle crucial est de basculer l'attention de votre cerveau entre le "Réseau du Moi" (RMD) et le "Réseau de la Tâche" (REC) en fonction de ce qui est le plus pertinent à un moment donné. Acteurs Clés : Insula Antérieure (IA / AI) et Cortex Cingulaire Antérieur (CCA / ACC). Qu'est-ce qui Déraille dans la Dépression Selon ce Modèle ? 🤔 Le modèle suggère que dans de nombreux troubles psychiatriques, y compris la dépression, le Réseau Metteur en Scène (RS) ne fonctionne pas correctement. Il a du mal avec le "mappage de la saillance" – déterminer ce qui est vraiment important et diriger l'attention en conséquence. Saillance Aberrante : Le RS pourrait accorder trop d'importance (saillance) aux pensées et sentiments négatifs internes, ou pas assez d'importance aux événements externes potentiellement positifs ou aux tâches orientées vers un but. Imaginez le metteur en scène focalisant constamment les projecteurs sur les souvenirs tristes plutôt que sur la tâche à accomplir. Conséquences d'une Mise en Scène Défaillante : Ce dysfonctionnement du RS entraîne des problèmes avec les deux autres réseaux : 1. Coincé dans le "Réseau du Moi" (Dysfonction du RMD) : Parce que le RS continue de signaler les pensées négatives internes comme importantes, il échoue à désengager correctement le RMD. Résultat : La personne reste coincée dans une rumination excessive – rejouant sans fin des pensées et sentiments négatifs sur elle-même. Le RMD devient hyperactif et rigide. 2. Incapable de se Concentrer sur les Tâches (Dysfonction du REC) : Parce que le RS ne bascule pas efficacement l'attention hors du RMD et vers les objectifs externes, le REC n'est pas engagé correctement lorsque nécessaire. Résultat : Cela contribue aux symptômes cognitifs de la dépression, comme la difficulté à se concentrer, les problèmes de mémoire de travail, et la difficulté à initier des actions orientées vers un but ("cognition appauvrie"). Comment la SMTr Pourrait-elle Aider ? 💡 Rappelez-vous, le CPFDL est un élément clé du Réseau de la Tâche (REC). Dans la dépression, le REC (y compris le CPFDL) est souvent sous-actif, en partie parce que le RS défaillant ne l'engage pas correctement, et que le RMD hyperactif pourrait l'inhiber. En utilisant la SMTr à haute fréquence pour stimuler le CPFDL, nous essayons essentiellement de "booster" le Réseau de la Tâche. L'idée est que renforcer le REC pourrait aider à : Améliorer directement les fonctions de contrôle cognitif. Aider le cerveau à se libérer du RMD hyperactif (réduisant la rumination). Potentiellement influencer le RS pour rééquilibrer la commutation entre les réseaux. En termes simples : Nous essayons de donner un coup de pouce au "Réseau de la Tâche" pour qu'il puisse mieux rivaliser avec le "Réseau du Moi" hyperactif et aider le "Réseau Metteur en Scène" à fonctionner de manière plus flexible.

Modèle à 3 réseaux

Partie 3

TMS : comment ça fonctionne

Appareil composé d’un stimulateur/générateur, connecté à une bobine émettant un champ électrique
Utilisé pour induire de façon électromagnétique un courant électrique sur une région spécifique du cerveau

Points clés de fonctionnement de la TMS : Énergie Électrique : L'énergie est stockée dans des condensateurs. Ces composants sont capables de stocker l'énergie sous forme de champ électrique lorsqu'ils sont chargés. Décharge : Cette énergie est libérée de façon périodique. Cette décharge crée un courant électrique qui passe à travers une bobine conductrice. La nature rapide et variable de ce champ est cruciale pour induire un champ magnétique transitoire. Champ Magnétique : Le champ électrique changeant induit un champ magnétique transitoire. Induction de Courant : Le champ magnétique transitoire peut induire un courant dans un conducteur secondaire situé à proximité, tel que les neurones du cerveau situés sous la bobine, si le champ est suffisamment fort et correctement orienté. Dépolarisation Neuronale : Si le courant induit est assez fort, il provoque la dépolarisation des neurones, pouvant entraîner des effets thérapeutiques. . Résumé Plusieurs types de bobines sont utilisés pour la stimulation magnétique transcrânienne (SMT), chacune ayant des propriétés distinctes. Les bobines en forme de huit sont courantes pour traiter la dépression, offrant un champ magnétique focalisé et puissant avec une bonne résolution spatiale, stimulant généralement une zone de 2 à 3 cm² jusqu'à une profondeur de 2 cm. À l'inverse, les bobines circulaires produisent un champ plus large, plus profond, mais plus diffus, utile lorsque la zone cible n'est pas précise. Un défi majeur avec les bobines traditionnelles en cuivre (circulaires et en forme de huit) est la chaleur importante qu'elles génèrent. Celle-ci est gérée soit par refroidissement à air (qui peut être bruyant), soit par refroidissement liquide. Des conceptions plus récentes incluent les bobines à noyau de fer, qui nécessitent moins d'énergie et produisent moins de chaleur, et les bobines en H, conçues pour une pénétration beaucoup plus profonde (jusqu'à 6 cm), ce qui les rend potentiellement utiles pour stimuler des structures cérébrales plus profondes impliquées dans la dépression. L'orientation de la bobine par rapport au cerveau est essentielle pour activer sélectivement des groupes spécifiques de neurones.

Stimulation au-dessus du seuil moteur de repos (RMT) des neurones permet de les dépolariser et de décharger un potentiel d’action
Si stimulation effectuée de façon répétitive, peut avoir des effets persistants en augmentant ou diminuant l’excitabilité neuronale, à travers des mécanismes de LTP et LTD

Plusieurs facteurs influencent la réponse des corps cellulaires et des axones des neurones du cortex cérébral à la SMT:
Taille
Localisation/Proximité de la bobine
Fonction
Orientation
La SMT donne lieu à un flux de courant qui est parallèle (horizontalement) à la surface du cortex
Les neurones stimulés directement sont ceux qui sont parallèles à la surface du cortex

Les gros neurones, avec leurs corps cellulaires et axones plus volumineux, peuvent effectivement être plus facilement activés par le champ magnétique de la TMS. La proximité des neurones par rapport à la bobine détermine l'intensité du champ magnétique auquel ils sont exposés. Les neurones situés à la surface du cortex sont plus susceptibles d'être affectés que ceux situés en profondeur. La réponse à la SMT peut varier selon que les neurones sont impliqués dans le mouvement, la sensation, la vision, ou d'autres fonctions cérébrales. L'orientation des neurones par rapport au champ magnétique est cruciale. Les neurones dont l'axe long est parallèle à la direction du flux de courant induit (horizontal par rapport à la surface du cortex) sont plus susceptibles d'être activés.

Facteurs:
Médication (ex. lorazepam)
Manque de sommeil
Drogues et alcool
Activation du muscle
Âge (effet paradoxale)
Hyperventilation
Latéralité
Attention
Imagerie mentale

L'alcool, par exemple, a généralement un effet dépresseur sur le système nerveux central, réduisant l'excitabilité. L'activation préalable d'un muscle peut augmenter l'excitabilité des voies motrices corticospinales, ce qui peut être mesuré par une augmentation de l'amplitude des potentiels évoqués moteurs. En général, une diminution de l'excitabilité neuronale est observée avec le vieillissement, mais meilleur réponse en gériatrie L'hyperventilation peut induire une alcalose respiratoire, qui réduit les niveaux de calcium ionisé dans le sang, augmentant ainsi l'excitabilité neuronale. Chaque hémisphère peut avoir une excitabilité corticale différente, d’où la nécessité de faire des seuils moteurs bilatéralement suivant la région et l’hémisphère traité. Être attentif et concentré peut augmenter l'excitabilité corticale par des mécanismes top-down qui facilitent le traitement de l'information pertinente. La pratique de l'imagerie mentale, où un individu visualise activement une action ou un concept, peut moduler l'excitabilité corticale dans les régions impliquées dans la représentation de l'action ou du concept imaginé.

Design le plus simple est la bobine circulaire avec la concentration du champ magnétique sous le centre du cercle
La bobine Figure-of-8 permet une stimulation plus focale (à la jonction des deux bobines)
Double-cone permet de stimuler des structures plus profondes

Single-pulse TMS: La stimulation à impulsion unique implique l'application d'un seul stimulus magnétique. Ce type de TMS est souvent utilisé pour cartographier les régions corticales, en particulier le cortex moteur, en mesurant les potentiels évoqués moteurs (MEP) qui résultent de la contraction musculaire après la stimulation des neurones moteurs du cerveau. C'est un outil utile pour évaluer la fonctionnalité du tractus corticospinal et la connectivité neuronale. La single-pulse TMS est également utilisée dans les études de temps de réaction pour évaluer les périodes de latence et d'inhibition corticales, ainsi que pour l'évaluation des troubles neurologiques comme l'épilepsie et les AVC. Paired-pulse TMS: La stimulation à double impulsion implique l'application rapide de deux stimuli magnétiques consécutifs, avec un intervalle variable entre eux. Cette méthode est largement utilisée pour étudier l'inhibition et la facilitation intracorticales. Le premier stimulus, appelé le stimulus conditionnant, est généralement de faible intensité et le second stimulus, appelé le stimulus test, est de plus forte intensité. L'intervalle entre les deux peut influencer l'excitabilité corticale ; par exemple, un intervalle court peut entraîner une inhibition intracorticale tandis qu'un intervalle plus long peut entraîner une facilitation. La paired-pulse TMS est un outil précieux pour étudier les circuits neuronaux et leur plasticité, ainsi que pour évaluer l'efficacité synaptique et les mécanismes d'inhibition ou de facilitation dans différentes conditions neurologiques ou psychiatriques.

Quantité minimale de puissance de l’appareil de SMT nécessaire pour donner lieu à une réponse motrice dans 50% des essais
Indicateur d’excitabilité des axones corticaux
Permet de déterminer une dose de traitement sécuritaire
Ajustement de la puissance de l’appareil aux variations physiologiques du patient
Valeur spécifique à chaque patient
Valeur spécifique à chaque hémisphère

Pourquoi l’aire motrice primaire? Effet facile à observer (contraction du pouce)

Partie 4

Évidences cliniques

Objectif et Méthode L'objectif principal était de tester l'efficacité et la sécurité de la SMTr appliquée sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (CPFDLG) pour le traitement aigu de la dépression majeure2. Il s'agissait d'une étude multicentrique (23 sites), en double aveugle, comparant la SMTr active à une stimulation placebo (sham) Les participants étaient 301 patients souffrant de dépression majeure, sans médication, et qui n'avaient pas répondu à au moins un traitement antidépresseur antérieur Le protocole de SMTr active était à haute fréquence : 10 Hz, à 120% du seuil moteur, visant le CPFDL gauche, avec 3000 impulsions par séance, 5 fois par semaine, pendant 4 à 6 semaines5555. Le placebo était conçu pour imiter le bruit et la sensation de la stimulation active Le critère d'évaluation principal était le changement du score sur l'échelle MADRS à la semaine 47777. Les critères secondaires incluaient les échelles HAMD-17 et HAMD-24, ainsi que les taux de réponse et de remission Résultats Principaux Efficacité : La SMTr active s'est montrée significativement supérieure au placebo sur l'échelle MADRS à 4 semaines (après correction pour une légère différence initiale)99999. La supériorité était également significative sur les échelles HAMD-17 et HAMD-24 aux semaines 4 et 6101010101010101010. Les taux de réponse (amélioration d'au moins 50%) étaient significativement plus élevés avec la SMTr active à 4 et 6 semaines sur toutes les échelles1111111111. Les taux de rémission étaient environ deux fois plus élevés avec la SMTr active à la semaine 6, atteignant la significativité pour la MADRS et la HAMD-24121212121212121212. Sécurité et Tolérance : La SMTr active a été bien tolérée1313. Le taux d'abandon dû aux effets secondaires était faible (4.5%) et similaire entre les groupes actif et placebo14141414. L'effet secondaire principal était un inconfort ou une douleur transitoire au niveau du cuir chevelu, surtout pendant la première semaine15151515. Aucune crise d'épilepsie n'a été rapportée16. Fait intéressant, il y a eu moins d'émergence d'idées suicidaires dans le groupe actif que dans le groupe placebo17171717. Conclusion de l'Étude Cette étude a fourni des preuves robustes que la SMTr appliquée selon ce protocole est un traitement efficace et sûr pour la phase aiguë de la dépression majeure chez les patients n'ayant pas répondu aux traitements antérieurs18181818. Elle a positionné la SMTr comme une nouvelle alternative thérapeutique importante pour les cliniciens19191919. Cette étude a été déterminante pour l'approbation de la SMTr par la FDA aux États-Unis en 2008."

L'objectif était de confirmer l'efficacité et la sécurité de la SMTr quotidienne sur le cortex préfrontal gauche dans le traitement de la dépression majeure, en utilisant une méthodologie rigoureuse. Il s'agissait d'un essai multicentrique (4 sites universitaires), randomisé, et contrôlé par un placebo actif amélioré (active sham). L'étude incluait 199 patients ambulatoires, sans antidépresseurs, souffrant de dépression majeure unipolaire non psychotique. L'intervention active était une SMTr haute fréquence (10 Hz) sur le CPFDL gauche, à 120% du seuil moteur, 3000 impulsions par séance, pendant 3 semaines (phase fixe), avec une extension possible jusqu'à 3 semaines supplémentaires pour ceux qui s'amélioraient. Le placebo actif utilisait une bobine similaire mais avec un blocage du champ magnétique, couplé à des électrodes sur le scalp pour imiter les sensations cutanées de la stimulation active, améliorant ainsi l'insu (le "blind"). L'insu des patients, des techniciens et des évaluateurs a été jugé efficace. Résultats Principaux Critère principal (Taux de Rémission) : Le taux de rémission était significativement plus élevé dans le groupe SMTr active (14.1%) par rapport au groupe placebo (5.1%). La probabilité (Odds Ratio) d'atteindre la rémission était 4.2 fois plus grande avec la SMTr active. Le Nombre Nécessaire à Traiter (NNT) pour obtenir une rémission supplémentaire était de 12. – NNT comparable au ISRS (8-10) La plupart des répondeurs avaient une faible résistance aux traitements antérieurs. Sécurité et Tolérance : Le traitement a été bien toléré, avec un taux de rétention élevé (88%). Les effets secondaires étaient minimes et ne différaient pas significativement entre le groupe actif et placebo (maux de tête, inconfort local). Aucun effet secondaire grave inattendu. Conclusion de l'Étude Les auteurs ont conclu que la SMTr quotidienne sur le CPFDL gauche produit des effets antidépresseurs statistiquement significatifs et cliniquement pertinents, supérieurs au placebo actif bien masqué. Cette étude a renforcé les preuves en faveur de la SMTr comme traitement de la dépression, en répondant à plusieurs critiques méthodologiques des études précédentes, notamment concernant la qualité du placebo et l'efficacité du masquage."

Un traitement approprié pour les patients non résistants au traitement et résistants au traitement avec dépression
Pour les patients souffrant de dépression très sévère, associée à des troubles psychotiques, ECT à prioriser, mais rTMS non exclue
Bien que les études sur la rTMS spécifiquement menées auprès des populations âgées soient rares, les données actuelles suggèrent que l'efficacité antidépressive de la rTMS n'est pas nécessairement réduite chez les patients âgés, et il n’y a pas de problèmes de sécurité supplémentaires

Indication officielle
dépression majeure réfractaire
1+ échec ATD selon CANMAT
Études faites chez patients avec échec 2+ ATD
Réponse: 40 à 50%
Rémission: 25 à 35%
Depression résistante au traitement (>2 AD)

95 % de réponse et 63 % de taux de rémission chez les patients naïfs de traitement ; (65% et 35% ISRS, SNRI)
36,6 % de rémission après un à deux échecs de traitement médicamenteux
28,9 % de rémission après 3 à 4 échecs de traitement médicamenteux
Maintien de la réponse\rémission 1 an : 50-60%, comme les médicaments.
Les types de patients dans chacune de ces études semblent comparables lors de l'évaluation des caractéristiques de base.

In a recent cost effective analysis, it has been found that the introduction of rTMS therapy after one failed medication therapy may cost less and provide for similar or even better outcomes when compared with serial medication trials over the life of the patient [21]. The findings from this cost effectiveness analysis are in line with other cost effectiveness analyses which examined patients over 9 weeks [38], and 3 years [39]. However, the main methodological difference between these prior reports and that of the Voigt et al. analysis [21] is the examination of cost effectiveness in patients who are not treatment resistant patients (i.e. after only one failed therapy). As rTMS is more clinically efficacious in patients who have failed ≤1 failed medication trial, and the likelihood that it will cost less in a less pharmacoresistant population, may be reason for payers to re-think coverage policies which restrict rTMS coverage to only depressed patients who present after 4 failed medication trials.

Cibles FDA:
Cortex dorsolatéral préfrontal (F3)
Autres cibles (non-FDA approved):
Beam F3/F4
(tient compte de la circonférence)
DMPFC (Fz)
(manche de la bobine orienté à droite ou à gauche)
OFC (AF8)
Protocoles pour la dépression (FDA)
10 Hz DLPFC gauche (F3)
iTBS DLPFC gauche (F3)
Deep TMS HF (H1 et H7)
Autre protocole
1 Hz DLPFC droit (F4)

Principales cibles SMT en dépression

Asymétrie préfrontale (TEP, IRMf, EEG)(Baxter et al., 1989, Grimm et al. 2008, Kennedy et al., 2001; Martinot et al., 1990, Coan and Allen, 2004; Thibodeau et al., 2006))
Hypo-activité gauche
Hyper-activité droite
Bénéfices chez les patients (Bermpohl et al., 2006, Burt et al., 2002, Fitzgerald et al., 2003)
Haute fréquence à gauche
Basse fréquence à droite
Hypothèse de débalancement dans le trouble dépressif majeur

Introduction : L'Hypothèse de l'Asymétrie Préfrontale dans la Dépression l'hypothèse de l'asymétrie préfrontale. Cette hypothèse postule qu'il existe un déséquilibre fonctionnel chez les personnes souffrant de dépression majeure (TDM), spécifiquement entre les régions gauche et droite du cortex préfrontal dorsolatéral, ou CPFDL1111. Ce déséquilibre est l'une des anomalies cérébrales les mieux étudiées dans la dépression2. Le Patron Observé : Hypoactivité Gauche, Hyperactivité Droite Alors, en quoi consiste ce déséquilibre ? Les études de neuroimagerie convergent vers le constat suivant : 🧠 Hypoactivité du CPFDL Gauche : Chez de nombreux patients déprimés, on observe une activité réduite dans le DLPFC gauche3333. Cette région est normalement associée à la régulation des émotions positives, à la motivation et aux comportements d'approche444444. Son dysfonctionnement pourrait donc contribuer aux symptômes comme la tristesse, l'anhédonie (perte de plaisir), l'apathie et le retrait social5. 🧠 Hyperactivité du CPFDL Droit : Parallèlement, on observe souvent une activité accrue dans le CPFDL droit6666. Cette région est davantage impliquée dans les émotions négatives, la réponse au stress, l'inhibition comportementale et les comportements d'évitement ou de retrait777777777. Son hyperactivité pourrait être liée à l'anxiété, la rumination et au désespoir typiques de la dépression8. Les Preuves Issues de la Neuroimagerie Cette asymétrie a été mise en évidence par différentes techniques : TEP (Tomographie par Émission de Positrons) : Des études pionnières mesurant le métabolisme du glucose ont montré une réduction du métabolisme dans le CPFDL gauche. Certaines ont aussi noté une augmentation relative du métabolisme à droite. C'est ce qu'ont rapporté des équipes comme Baxter et al. (1989), Martinot et al. (1990), et Kennedy et al. (2001). IRMf (Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle) : Des études plus récentes ont confirmé et précisé ce déséquilibre. Par exemple, l'étude de Grimm et al. (2008)9 a montré que : Les patients déprimés (sans médication) avaient une hypoactivité gauche spécifiquement lors du jugement émotionnel (décider si une image est positive ou négative)1010. Ils présentaient une hyperactivité droite, mais surtout lorsque le jugement était attendu (attention dirigée)11111111. Cette hyperactivité droite était corrélée à la sévérité de la dépression12121212. EEG (Électroencéphalogramme) : L'analyse de l'asymétrie des ondes alpha frontales (où moins d'alpha = plus d'activité) confirme ce modèle. Les revues et méta-analyses, comme celles de Coan and Allen (2004) 14 et Thibodeau et al. (2006), montrent une association entre une activité frontale gauche relative plus faible et la dépression ou les traits de retrait/affect négatif15151515. Inversement, une activité gauche relative plus forte est liée à l'approche/affect positif16. La Logique Thérapeutique de la SMTr Comment la SMTr intervient-elle ? Elle vise précisément à corriger ce déséquilibre17: ✅ Haute Fréquence (HF) à Gauche : En appliquant une stimulation excitatrice (par exemple, 10 Hz ou 20 Hz) sur le CPFDL gauche hypoactif, on cherche à augmenter son activité et à renforcer les circuits liés aux émotions positives et à la motivation18. ❌ Basse Fréquence (BF) à Droite : En appliquant une stimulation inhibitrice (généralement 1 Hz) sur le CPFDL droit hyperactif, on cherche à diminuer son activité excessive et à réduire l'influence des circuits liés aux émotions négatives et à la rumination19. L'Efficacité de la SMTr Ciblant l'Asymétrie Plusieurs études cliniques confirment le bénéfice de ces approches : Burt et al. (2002) : Une méta-analyse précoce a montré que la SMTr (surtout HF gauche) avait un effet antidépresseur significatif comparé au placebo20. Fitzgerald et al. (2003) : Cette étude a directement comparé la HF gauche et la BF droite. Résultat : les deux protocoles étaient efficaces et comparables pour réduire les symptômes dépressifs, suggérant que l'on peut agir sur les deux côtés du déséquilibre21212121. Bermpohl et al. (2006) : A confirmé l'efficacité de la BF droite comme traitement d'augmentation dans la dépression résistante22. Conclusion En résumé, l'hypothèse de l'asymétrie préfrontale – avec une hypoactivité gauche et une hyperactivité droite – est soutenue par de nombreuses études de neuroimagerie23232323. Ce modèle fournit une base neurobiologique solide pour comprendre pourquoi la SMTr, en stimulant le côté gauche ou en inhibant le côté droit, peut être efficace pour traiter la dépression majeure24242424. Elle permet de "rééquilibrer" l'activité dans ces régions cruciales pour la régulation de l'humeur. Merci.

Le DLPFC est un nœud majeur du réseau exécutif/contrôle (CEN) et initie l’« arc du contrôle cognitif » via ses liens frontaux, utile pour la régulation émotionnelle.
Dans le modèle à 3 reseaux
Sur-engagement du DMN couplé au réseau de saillance (SN)
Ruminations et allocation sous-optimale de ressources attentionnelles
sgACC (DMN) anticorrelation DLPFC (CEN) (Liston et al. 2014)
Stimulation: Renforcer le CEN et aider le SN à « commuter » hors du DMN est donc un levier thérapeutique.

Dans le modèle des 3 réseaux, l’insula antérieure droite et le dACC forment le noyau du réseau de saillance (SN) qui détecte ce qui est pertinent et orchestre la bascule entre le réseau exécutif central (CEN) et le réseau du mode par défaut (DMN). Des travaux fondateurs attribuent à l’insula un rôle causal de « switch » CEN↔DMN Le sgACC, hub limbique fortement corrélé au DMN en MDD, montre une anticorrelation avec plusieurs nœuds DMN; cette hyperconnectivité est liée aux symptômes et peut prédire une meilleure réponse au rTMS quand elle est plus élevée au départ. Que fait le rTMS (HF, DLPFC gauche) sur ces circuits? Il normalise l’hyperconnectivité du sgACC au sein du DMN. nihms577783 Il renforce l’anticorrélation DLPFC↔mPFC DMN (i.e., restaure la dynamique CEN↔DMN), ce qui est cohérent avec un meilleur contrôle cognitif sur les états auto-référentiels. nihms577783 Il réduit la connectivité intra-SN dans un cluster préfrontal, et plus cette baisse est marquée, meilleure est l’amélioration clinique; simultanément, l’activité locale (fALFF) dans le SN et le pDMN augmente, suggérant un rééquilibrage plutôt qu’un « shutdown » du SN.

Rôle de l’insulta (réseau de saillance)
Insula antérieure droite/dACC = “switch” qui bascule entre CEN et DMN
Dans la dépression
DMN dominant et trop couplé au SN → rumination et difficulté à sortir du mode auto-référentiel.
sgACC fortement couplé au DMN; anticorrelation sgACC-DMN est un marqueur phénotypique.
rTMS (HF DLPFC G)
Normalisation de l’hyperconnectivité du sgACC au sein du DMN.
Restauration de l’anticorrélation DLPFC↔mPFC DMN (meilleure alternance CEN↔DMN).
Découplage DLPFC↔parahippocampe DMN.
Baisse de la connectivité intra-SN dans le préfrontal, proportionnelle à l’amélioration; activité locale SN et pDMN ↑ (rééquilibrage, pas extinction)

rTMS over left DLPFC modulates these networks in humans: it normalizes depression-related sgACC anticorrelation within the DMN and increases anticorrelation between DLPFC and medial DMN nodes. Moreover, DLPFC targets that are more intrinsically anticorrelated with sgACC produce better antidepressant outcomes; this has been validated prospectively. Together, that’s consistent with both less sgACC–DMN coupling and easier SN-mediated disengagement of DMN. Que fait le rTMS (HF, DLPFC gauche) sur ces circuits? (Liston et al. 2014) Il normalise l’hyperconnectivité du sgACC au sein du DMN. Il renforce l’anticorrélation DLPFC↔mPFC DMN (i.e., restaure la dynamique CEN↔DMN), ce qui est cohérent avec un meilleur contrôle cognitif sur les états auto-référentiels. Il réduit la connectivité intra-SN dans un cluster préfrontal, et plus cette baisse est marquée, meilleure est l’amélioration clinique; simultanément, l’activité locale dans le SN et le pDMN augmente, suggérant un rééquilibrage plutôt qu’un « shutdown » du SN. (Godfrey et al. 2022) Au niveau DMN, on observe aussi un découplage DLPFC↔régions parahippocampiques/hippocampiques DMN. En prédiction de réponse, une meilleure « ségrégation » du SN (réseau plus distinct des autres) au baseline est un marqueur pronostique positif; autrement dit, un SN qui joue mieux son rôle de switch au départ prédit une plus grande baisse des symptoms

Ségrégation SN plus élevée au baseline → meilleure réponse clinique (SN « switch » plus efficace).
Connectivité de base rAI↔PCC (SN↔DMN) ou rAI↔DLPFC associée à de meilleures réponses.

Partie 5

Protocoles rTMS

10 Hz

37.5 min

Theta burst
Réfère aux ondes EEG entre 4-7Hz chez l’humain
Protocole Theta burst
3-pulsations de 50Hz données à un intervalle de 200ms ou 5Hz
cTBS: continuous TBS induit de la « long-term depression-like reduction of cortical excitability »
iTBS: intermittent TBS (2sec train of bursts (30 pulsations) répétées toutes les 10 sec) induit de la « long-term potentiation-like of cortical excitability »

15 pulse = 1 sec

Pour la SMTr-BF (Basse Fréquence), nous avons une impulsion par seconde – menant à une excitabilité corticale réduite ou à une inhibition, possiblement en raison de la DLT (Dépression à Long Terme). Pour la SMTr-HF (Haute Fréquence), nous avons 5, 10 ou 20 Hz (impulsions par seconde). La cTBS (Stimulation Thêta-Burst continue) consiste en 3 impulsions (à un rythme de 50 Hz) délivrées au rythme thêta de 5 Hz (similaire au rythme thêta de l'EEG), de manière continue pendant 40 à 45 secondes. La iTBS (Stimulation Thêta-Burst intermittente) consiste en 3 impulsions (à un rythme de 50 Hz) délivrées au rythme thêta de 5 Hz, pendant 2 secondes (soit un total de 10 triplets), suivies d'une pause de 8 secondes, puis la séquence continue. Cela mène à une excitabilité accrue dans le cortex moteur, et probablement dans le CPFDL (cortex préfrontal dorsolatéral). « La caractéristique frappante de la TBS est que les études l'utilisant dans le cortex moteur ont montré qu'elle peut produire des changements dans l'excitabilité corticale avec des périodes de stimulation beaucoup plus brèves qu'avec la SMTr traditionnelle [7]. Par exemple, la session typique de iTBS dure 3 minutes et une session typique de cTBS dure 40 secondes. Les expériences physiologiques sur des sujets témoins sains suggèrent que prolonger la durée de la TBS appliquée, quel que soit le paradigme utilisé, n'a pas tendance à produire des effets plus importants, et peut parfois réduire les changements dans l'excitabilité corticale ou même convertir les effets excitateurs en effets inhibiteurs ou vice versa [8, 9]. Un nombre limité d'études ont également exploré des effets similaires de la TBS en dehors du cortex moteur, en particulier avec la stimulation préfrontale [10]. Par exemple, nous n'avons pas trouvé que l'application d'un train de iTBS à deux reprises produisait des effets plus importants sur l'excitabilité corticale que l'application du même paradigme une seule fois, lors de l'évaluation des effets de la stimulation sur l'excitabilité préfrontale à l'aide de méthodes combinées SMT-EEG [11]. Il existe également une certaine incertitude quant à l'intensité de stimulation optimale à utiliser lors de l'application de la TBS. La grande majorité des études physiologiques développant ces paradigmes ont en fait appliqué la TBS à des intensités de stimulation sous-liminaires assez faibles […] » Analogie : Pensez à la iTBS comme à un entraînement par intervalles à la salle de sport. Un sprint court et intense suivi d'une période de repos vous permet de performer à un niveau élevé de manière répétée, renforçant finalement vos muscles au fil du temps. Analogie : Pensez à la cTBS comme au fait de maintenir un poids lourd jusqu'à ce que votre muscle cède complètement. L'effort continu épuise le muscle, le laissant plus faible et incapable de fonctionner pendant un certain temps après.

Repetitive TMS can either activate or inhibit cortical activity, depending on stimulation frequency De manière générale (conventionnellement), il est dit dans la littérature qu'une fréquence de 5 Hz ou moins (typiquement 2 ou 1 Hz) est considérée comme inhibitrice et qu'une fréquence supérieure à 5 Hz est considérée comme excitatrice (généralement 10-18 ou 20 Hz). L'angle a aussi son importance. Typiquement, nous positionnons la bobine de SMT à 45 degrés de la ligne médiane, perpendiculairement au sillon central. Cela induit un courant dans une direction postéro-antérieure, perpendiculaire aux neurones pyramidaux descendants et parallèle aux interneurones, qui modulent l'activité des cellules pyramidales [11]. C'est l'orientation entre la bobine et le tissu neuronal sous-jacent qui permet aux chercheurs d'activer sélectivement différents groupes de neurones, fournissant des informations utiles sur l'inhibition, l'excitation et la connectivité neuronales. Donc, lorsqu'on parle d'une seule rafale (burst), l'angle et le positionnement sont importants. Lorsqu'on parle d'une série : La fréquence est importante. Une stimulation à 1 Hz pendant 15 minutes mènera à une inhibition transitoire du cortex, mais la raison n'est pas claire, possiblement en raison de la DLT (Dépression à Long Terme). Au-dessus de cette fréquence (probablement au-dessus de 5 Hz), on obtient une augmentation de l'activité corticale. La HF (Haute Fréquence) stimulera la plasticité, mais pourrait aussi mener. A une inhibition dependanment de la localisation

iTBS

3 min

Un essai clinique d'envergure mené entre 2013 et 2016 a comparé le protocole standard de SMTr à 10 Hz avec la plus récente Stimulation Thêta-Burst intermittente (iTBS) pour la dépression. L'étude a conclu que l'iTBS était non-inférieure à la SMTr à 10 Hz, ce qui signifie qu'elle était statistiquement tout aussi efficace pour améliorer les scores de dépression (mesurés par l'échelle HRSD-17). Concernant les effets secondaires et la tolérabilité, les participants du groupe iTBS ont rapporté des niveaux de douleur légèrement plus élevés pendant la procédure. Cependant, cela n'a pas entraîné un plus grand nombre d'abandons de l'étude ; les taux d'abandon et l'effet secondaire le plus courant, les maux de tête, étaient similaires dans les deux groupes. Les raisons de l'arrêt du traitement étaient également comparables (ex: problèmes d'horaire, manque de bénéfice perçu). Une limite essentielle de cet essai est qu'il n'incluait pas de groupe placebo. L'approbation de l'iTBS par la FDA s'est basée sur ces résultats démontrant qu'elle est « aussi bonne que » le traitement à 10 Hz déjà accepté, et non qu'elle est supérieure à un placebo. La littérature scientifique plus large montre des résultats mitigés en comparant les deux protocoles, et certaines études récentes suggèrent que la SMTr standard à haute fréquence (HF) pourrait être plus bénéfique pour des populations spécifiques, comme les femmes plus âgées.

rTMS “accélérée”

Holtzheimer: Une stimulation magnétique transcrânienne accélérée (aTMS) en ouvert, comprenant 15 séances de rTMS administrées sur 2 jours, a été testée chez 14 patients dépressifs. Deux patients n'ont pas réussi à terminer un cycle complet de traitements aTMS, et 36 % n'ont pas complété toutes les visites de l'étude. Protocole SNT: Dix sessions d'iTBS actif ou sham étaient administrées quotidiennement, pour un total de 18 000 impulsions par jour, pendant 5 jours consécutifs. La stimulation était délivrée à 90% du seuil moteur au repos (rMT), ajusté pour la profondeur de la cible identifiée par fcMRI Individualizaiton vias des biomarkers (EEG), via la neuro navigation (IRM et fIRM), via des markers psycho-sociale Protool accele - plusieurs tx par jour par personne (2-3 par demi jour) Au 10 tx par jour Ad 15 par jour en 2 jours avec efficacite (mais high dorp out) risuq eocnvulsif et >refractory period) donc pause 30-45 min demande/

Vingt-deux participants ont reçu le traitement SAINT. L'IRM fonctionnelle en état de repos (fcMRI) a été utilisée pour cibler individuellement la région du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) la plus anticorrélée avec le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) chez chaque participant. 50 séances d'iTBS (1 800 impulsions par séance, avec un intervalle de 50 minutes entre les séances) ont été administrées sous forme de 10 séances quotidiennes sur 5 jours consécutifs à 90 % du seuil moteur au repos (ajusté pour la profondeur corticale). Dans l’étude du protocole SAINT, ils ont utilisé des IRMf pour cibler la région du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) (panneau A, zone 1) ayant une connectivité fonctionnelle qui était la plus anticorrélée avec le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) (panneau A, zone 2). Des résultats antérieurs d'imagerie cérébrale suggèrent que plus l'anticorrelation entre la région stimulée du DLPFC gauche et le sgACC est élevée, meilleurs sont les résultats cliniques. Le panneau B résume la cédule d’administration des 10 sessions par jour de 1 800 stimulations par session pour un total de 18 000 stimulations par jour (ISI = intervalle entre les sessions). Les 1 800 stimulations ont été choisies car c'est la seule dose de stimulation qui a été explorée dans un essai iTBS en aveugle. De plus, il a été démontré que 1 800 stimulations produisent des changements durables dans l'excitabilité corticale et produisent de manière optimale les changements cellulaires souhaités. Une étude antérieure a montré que 61 % des non-répondeurs à la rTMS ont répondu avec un traitement supplémentaire, suggérant que les protocoles approuvés par la FDA pourraient être sous-dosé. Panneau C, la ligne pointillée représente où pourrait se situer la dose de TMS approuvée par la FDA sur la courbe dose-réponse. Un cycle complet de 5 jours de notre protocole SAINT a délivré cinq fois la dose de stimulations du protocole approuvé par la FDA.

From: Stanford Neuromodulation Therapy (SNT): A Double-Blind Randomized Controlled Trial
American Journal of Psychiatry

aThe x-axis starts at baseline, just before the initiation of treatment, which is indicated between weeks 0 and 1 by shading. Error bars in panels A–D indicate 95% confidence intervals. Panels E and F show MADRS raw scores for individual participants in the active and sham treatment groups, respectively. Bonferroni-corrected post hoc testing indicated significant differences between groups at all posttreatment time points (p<0.005) for all assessments. HAM-D=Hamilton Depression Rating Scale; MADRS=Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale.
FDA Breakthrough Clearance, sept 2022

Protocoles accélérés et personnalisation : Étude Holtzheimer : Une étude en ouvert sur la stimulation magnétique transcrânienne accélérée (aTMS), comprenant 15 séances de SMTr administrées sur 2 jours, a été testée chez 14 patients dépressifs. Cette étude a démontré une certaine efficacité, mais avec un taux d'abandon élevé : deux patients n'ont pas terminé le cycle de traitement et 36 % n'ont pas complété toutes les visites de suivi. Protocole SNT (Stanford Neuromodulation Therapy) : Dix sessions d'iTBS (actif ou sham) étaient administrées quotidiennement, pour un total de 18 000 impulsions par jour, pendant 5 jours consécutifs. La stimulation était délivrée à 90 % du seuil moteur au repos (SMR), ajusté en fonction de la profondeur de la cible préalablement identifiée par IRM fonctionnelle de connectivité (IRMfc). Méthodes d'individualisation du traitement : La personnalisation des traitements est un axe majeur, réalisée via : Des biomarqueurs (ex: EEG). La neuro-navigation utilisant l'imagerie (IRM et IRMf). Des marqueurs psychosociaux. Considérations sur les protocoles accélérés : Un protocole accéléré implique plusieurs traitements (tx) par jour (ex: de 2-3 par demi-journée jusqu'à 10 ou 15 par jour). En raison du risque convulsif et de la nécessité de respecter la période réfractaire des neurones, une pause de 30 à 45 minutes entre chaque séance est requissàe

Dans l’étude du protocole SAINT, ils ont utilisé des IRMf pour cibler la région du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) (panneau A, zone 1) ayant une connectivité fonctionnelle qui était la plus anticorrélée avec le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) (panneau A, zone 2). Des résultats antérieurs d'imagerie cérébrale suggèrent que plus l'anticorrelation entre la région stimulée du DLPFC gauche et le sgACC est élevée, meilleurs sont les résultats cliniques. Le panneau B résume la cédule d’administration des 10 sessions par jour de 1 800 stimulations par session pour un total de 18 000 stimulations par jour (ISI = intervalle entre les sessions). Les 1 800 stimulations ont été choisies car c'est la seule dose de stimulation qui a été explorée dans un essai iTBS en aveugle. De plus, il a été démontré que 1 800 stimulations produisent des changements durables dans l'excitabilité corticale et produisent de manière optimale les changements cellulaires souhaités. Une étude antérieure a montré que 61 % des non-répondeurs à la rTMS ont répondu avec un traitement supplémentaire, suggérant que les protocoles approuvés par la FDA pourraient être sous-dosé. Panneau C, la ligne pointillée représente où pourrait se situer la dose de TMS approuvée par la FDA sur la courbe dose-réponse. Un cycle complet de 5 jours de notre protocole SAINT a délivré cinq fois la dose de stimulations du protocole approuvé par la FDA.

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé l'IRMf au repos pour évaluer comment différentes régions du cerveau sont connectées fonctionnellement lorsque le cerveau n'est pas engagé dans une tâche spécifique. Ils ont particulièrement examiné la connexion entre divers points de stimulation du TMS (stimulation magnétique transcrânienne) dans le DLPFC gauche et leur efficacité clinique dans le traitement de la dépression, basée sur des études précédentes. Ils ont découvert que les sites de stimulation qui avaient une meilleure efficacité clinique montraient une plus forte anticorrélation avec le cingulum subgénual (sgACC – mentionné précedement – connection aberant avec le DMN), une région souvent associée à l'humeur et la dépression. En utilisant cette information, ils ont pu identifier un emplacement optimal dans l'aire de Brodmann 46 pour la stimulation du DLPFC gauche. Ces résultats ont été confirmés en étant reproductibles dans une cohorte de patients dépressifs, suggérant que cette méthode de ciblage pourrait être utilisée pour améliorer l'efficacité du traitement de la dépression par TMS (siddiqui et al 2023). (par contre une recente etude n’a pas était aussi spectaculaire – gregorry et al. 2025))

Dans l’étude du protocole SAINT, ils ont utilisé des IRMf pour cibler la région du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) (panneau A, zone 1) ayant une connectivité fonctionnelle qui était la plus anticorrélée avec le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) (panneau A, zone 2). Des résultats antérieurs d'imagerie cérébrale suggèrent que plus l'anticorrelation entre la région stimulée du DLPFC gauche et le sgACC est élevée, meilleurs sont les résultats cliniques. Le panneau B résume la cédule d’administration des 10 sessions par jour de 1 800 stimulations par session pour un total de 18 000 stimulations par jour (ISI = intervalle entre les sessions). Les 1 800 stimulations ont été choisies car c'est la seule dose de stimulation qui a été explorée dans un essai iTBS en aveugle. De plus, il a été démontré que 1 800 stimulations produisent des changements durables dans l'excitabilité corticale et produisent de manière optimale les changements cellulaires souhaités. Une étude antérieure a montré que 61 % des non-répondeurs à la rTMS ont répondu avec un traitement supplémentaire, suggérant que les protocoles approuvés par la FDA pourraient être sous-dosé. Panneau C, la ligne pointillée représente où pourrait se situer la dose de TMS approuvée par la FDA sur la courbe dose-réponse. Un cycle complet de 5 jours de notre protocole SAINT a délivré cinq fois la dose de stimulations du protocole approuvé par la FDA.

Source: Brainsway

Question de l’entretien encore non-élucidée, mais plusieurs études démontrent une évolution plus favorable, si 6 mois à une fois par semaine, puis 2 semaines. Probablement moins nécessaire si moins de résistance à l’histoire, et rémission.
Après 30 séances quotidiennes (6 semaines)
Diminuer à 2x/sem pour 2-4 semaines,
puis 1x/sem pour 4 semaines,
puis q1-2 sem pour 3 mois
Observation et rtms de sauvetage (« rescue », souvent 5-6 séances en 1-2 semaines, selon 20% de changement PHQ-9 par exemple), probablement acceptable.

Un défi important avec le traitement aigu de la dépression par SMTr (rTMS) est que seulement environ 50 % des patients maintiennent leur réponse positive un an après le traitement. Pour remédier à cela, la SMTr d'entretien — la poursuite des séances de SMTr après la phase aiguë initiale du traitement — est utilisée pour maintenir l'amélioration et prévenir les rechutes. Une revue systématique et méta-analyse récente (2025) confirme que cette stratégie est efficace, démontrant une ampleur de l'effet cumulative moyenne à grande de 0,75. Les données probantes montrent que la SMTr d'entretien non seulement maintient les gains initiaux, mais peut aussi les améliorer de manière significative. Par exemple, des études ont rapporté que les protocoles d'entretien ont augmenté les taux de rémission de 30 % à 79 % et les taux de réponse de 46 % à 81 %. Entretien is different that what is called rescue which is close montiong after remisison and if signs of slowing or relapse do burst of rTMS in intensive period to remit Les données appuient clairement l'utilisation de la SMTr d'entretien ; la principale question qui demeure pour les chercheurs et les cliniciens est de déterminer quel protocole spécifique (par exemple, la fréquence et la durée des séances) est le plus efficace.

Il existe des preuves naissantes que des stratégies de maintien de la rTMS peuvent être utilisées pour prévenir les rechutes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir les stratégies les plus efficaces et efficientes. Cela peut inclure le développement de prédicteurs de réponse (cliniques ou biomarqueurs ou algorithmes de prédiction), comme cela a été testé avec l'ECT pour aider à la sélection appropriée du traitement. L'utilisation de rTMS de maintien devrait être considérée dans le contexte plus large d'autres stratégies de prévention des rechutes (Tableau 1). Étant donné la base de preuves limitée actuellement, la rTMS de maintien semble être le plus utilement appliquée chez les patients qui ont bien répondu à la TMS mais qui ont connu un retour relativement rapide des symptômes—les patients recevraient un second cours de traitement pour rétablir la rémission suivi d'un maintien pour essayer de prolonger les bénéfices cliniques. La durée de la rechute observée avec le maintien peut ensuite être comparée avec les résultats cliniques après traitement sans maintien sur une base individuelle pour aider à déterminer si le maintien s'avère précieux ou non.

The maintenance protocol for the rTMS groups was specifically a monthly clustered rTMS treatment. For the first three months, this involved 10 stimulation sessions delivered over a 5-day period each month. For the remaining nine months, the frequency was reduced to 5 sessions over a 3-day period each month. The results demonstrated a clear superiority for the rTMS-based strategies. The relapse rate over 12 months for patients continuing antidepressants alone was 44.4%. In stark contrast, the rate was significantly lower for the rTMS monotherapy group at 24.2% and even lower for the combined rTMS + ADP group at 15.9%. Elaborating on these results, the statistical analysis showed a profound reduction in relapse risk. Compared to the ADP-only group, the combined therapy group had a roughly 70% lower risk of relapse (Hazard Ratio [HR] ≈ 0.29) and the rTMS-only group had a 53% lower risk (HR ≈ 0.47). Interestingly, while the combination of rTMS + ADP had the best outcome, the difference between it and rTMS alone was not statistically significant, suggesting that switching to rTMS monotherapy is a powerful strategy in itself. The treatment was particularly effective for patients experiencing their first depressive episode. Regarding safety, no patients in the rTMS-only group developed mania, whereas five patients in the antidepressant-containing groups did. While the rTMS groups reported more minor side effects (like local discomfort), the study concluded that maintenance rTMS, either as a standalone or add-on therapy, is superior to standard antidepressant treatment for preventing depressive relapse. Résumé Cet essai contrôlé randomisé avec évaluateur en aveugle a évalué l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) d'entretien pour prévenir les rechutes chez 281 patients déjà en rémission de leur dépression après 6 mois de traitement par antidépresseurs. Les patients ont été répartis en trois groupes pour une période de 12 mois : la poursuite des antidépresseurs (ADP) seuls, le passage à une monothérapie par SMTr (avec sevrage des ADP), ou une combinaison de SMTr et d'ADP. Le protocole d'entretien pour les groupes SMTr consistait spécifiquement en un traitement de SMTr d'entretien mensuel en mode groupé (clustered). Durant les trois premiers mois, cela impliquait 10 séances de stimulation réparties sur 5 jours chaque mois. Pour les neuf mois restants, la fréquence a été réduite à 5 séances sur une période de 3 jours chaque mois. Les résultats ont démontré une nette supériorité des stratégies basées sur la SMTr. Le taux de rechute sur 12 mois pour les patients poursuivant les antidépresseurs seuls était de 44,4 %. En comparaison, ce taux était significativement plus bas pour le groupe en monothérapie par SMTr, à 24,2 %, et encore plus bas pour le groupe combiné SMTr + ADP, à 15,9 %. En détaillant ces résultats, l'analyse statistique a montré une réduction profonde du risque de rechute. Par rapport au groupe ADP seul, le groupe en thérapie combinée avait un risque de rechute inférieur d'environ 70 % (Ratio de Risque [RR] ≈ 0,29) et le groupe SMTr seul avait un risque inférieur de 53 % (RR ≈ 0,47). Fait intéressant, bien que la combinaison SMTr + ADP ait obtenu le meilleur résultat, la différence entre cette approche et la SMTr seule n'était pas statistiquement significative, ce qui suggère que le passage à une monothérapie par SMTr est en soi une stratégie très puissante. Le traitement était particulièrement efficace pour les patients vivant leur premier épisode dépressif. Concernant la sécurité, aucun patient du groupe SMTr seul n'a développé d'épisode maniaque, alors que cinq patients dans les groupes recevant des antidépresseurs en ont développé un. Bien que les groupes SMTr aient rapporté plus d'effets secondaires mineurs (comme un inconfort local), l'étude a conclu que la SMTr d'entretien, que ce soit en monothérapie ou en thérapie d'appoint,

Protocole Brainsway-Deep TMS (FDA)
mPFC et cortex cingulaire antérieur (ACC)
DLPFC droit (F3)
Pré-SMA
15% de la distance nasion-inion (antérieur à Cz) sur la ligne sagittale
(ex: 40cm n-a, 15% = 6cm)
OFC
Fp1 ou Fp2

Boucles CSTC (SMA, médial et proche du CCAd, et impliqué dans les programmes moteurs automatiques)

Dysfonction des circuits
Orbitofronto-striato-pallido-thalamiques
DLPFC
OFC
MPFC
Gyrus cingulaire antérieur (ACC)
SMA
Ganglions de la base

Circuits orbitofronto-striato-pallido-thalamiques : Ces circuits sont cruciaux pour la modulation du comportement et des émotions. Ils ont été associés aux comportements compulsifs observés dans le TOC. La dysfonction dans ces circuits peut entraîner des boucles de rétroaction qui exacerbent les obsessions et les compulsions. DLPFC est impliqué dans la planification complexe, le raisonnement et la régulation des émotions. OFC joue un rôle dans la prise de décision et les réponses émotionnelles. Cortex préfrontal médian (MPFC) est associé à la réflexion sur soi et à la régulation émotionnelle. Gyrus cingulaire antérieur (ACC) : Le ACC est impliqué dans le contrôle cognitif et la capacité du cerveau à reconnaître les erreurs ou les incongruités dans les pensées. Encore les comportements et à surveiller les conflits internes qui peuvent survenir entre ce que la personne veut faire et ce qu'elle se sent obligée de faire en raison du trouble. Aire motrice supplémentaire (SMA): planification motrice des mouvements et contrôle de la réponse. Ganglions de la base : Les ganglions de la base sont impliqués dans la coordination des mouvements et les habitudes/routines.

Jonction pariéto-temporale gauche
Entre P3-T3

Jonction temporo-pariétale
Convergence avec l’aire de Wernicke (perception de la parole)
Association entre activation du cortex temporo-pariétal G (association auditive-linguistique) et des hallucinations auditives (Silbersweig et al., 1995)
Hypothèse:
Réduire l’activation excessive du cortex temporo-pariétal G avec de la basse fréquence 1Hz ou cTBS
Augmenter l’activation du cortex DLPF inhibiteur (inhibition fronto-postérieure) par 10hz, 20 hz, iTBS?

Partie 6

Autres modalités

Interventions Six-week treatment of 2-mA anodal left/cathodal right prefrontal tDCS (twelve 30-minute sessions: 10 consecutive sessions once daily from Monday to Friday plus 2 extra sessions every other week) and sertraline hydrochloride (50 mg/d). Main Outcome Measures In this intention-to-treat analysis, the primary outcome measure was the change in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale score at 6 weeks (end point). We considered a difference of at least 3 points to be clinically relevant. The analysis plan was previously published. Safety was measured with an adverse effects questionnaire, the Young Mania Rating Scale, and cognitive assessment. Secondary measures were rates of clinical response and remission and scores on other scales. Results At the main end point, there was a significant difference in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale scores when comparing the combined treatment group (sertraline/active tDCS) vs sertraline only (mean difference, 8.5 points; 95% CI, 2.96 to 14.03; P = .002), tDCS only (mean difference, 5.9 points; 95% CI, 0.36 to 11.43; P = .03), and placebo/sham tDCS (mean difference, 11.5 points; 95% CI, 6.03 to 17.10; P < .001). Analysis of tDCS only vs sertraline only presented comparable efficacies (mean difference, 2.6 points; 95% CI, −2.90 to 8.13; P = .35). Use of tDCS only (but not sertraline only) was superior to placebo/sham tDCS. Common adverse effects did not differ between interventions, except for skin redness on the scalp in active tDCS (P = .03). There were 7 episodes of treatment-emergent mania or hypomania, 5 occurring in the combined treatment group.

(accepté, in press AM Psychiatry)

A: 87
S: 86

Axe cerveau-système digestif (Brain-Gut Cholinergic Pathway)

500 patients, financé par le « Center for Medicare and Medicaid Services (CMS)
Tous les participants se verront implanter des appareils VNS :
la moitié recevra une stimulation active au cours de la première année et l'autre moitié recevra une stimulation retardée après la première année.
Les participants seront suivis pendant 5 ans

Partie 7

Kétamine et psychédéliques

Kolp, E. et al. Ketamine Psychedelic Psychotherapy : Focus on its Pharmacology, Phenomenology, and Clinical Applications. Int. J. Transpers. Stud. 33, 84–140 (2014).
Green, S. M. & Johnson, N. E. Ketamine sedation for pediatric procedures : Part 2, Review and implications. Ann. Emerg. Med. 19, 1033–1046 (1990).
Berman, R. M. et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry 47, 351-354 (2000).

Introduire la kétamine comme un agent pharmacologique distinct. Mentionner brièvement son historique d'anesthésique (Diep et al., 2025 ) et son statut OMS . Anesthetic Origins: Developed in the 1960s as a safer alternative to PCP, ketamine (initially CI-581) was recognized for its potent anesthetic and analgesic properties, preserving respiratory function better than many alternatives.Its ability to induce a state of "dissociative anesthesia" (coined by Domino) – characterized by profound analgesia, amnesia, and a feeling of detachment without necessarily losing consciousness – made it valuable, especially in emergency medicine, pediatrics, and resource-limited settings (e.g., Vietnam War). It remains on the WHO's List of Essential Medicines. Psychiatric Research - Early Explorations: Researchers like Grinspoon, Grof, and Lilly explored ketamine's potential in psychotherapy in the 1970s, valuing its ability to induce altered states consciousness for therapeutic insight, similar to classic psychedelics. Krupitsky pioneered "Ketamine Psychedelic Therapy" (KPT) in Russia from the 1980s onwards, reporting significant success in treating alcoholism and heroin addiction by leveraging the profound psychological and transpersonal experiences induced by high intramuscular doses within a therapeutic framework. Jansen later proposed ketamine could model near-death experiences (NDEs). The Antidepressant Era: A paradigm shift occurred in 2000 with Berman et al.'s landmark study demonstrating rapid antidepressant effects from a single subanesthetic IV infusion (0.5 mg/kg) in treatment-resistant depression (TRD). This sparked intense research interest, focusing primarily on ketamine's biological mechanisms (especially NMDA antagonism) and leading to numerous trials confirming its rapid, albeit often transient, efficacy for MDD, bipolar depression, and suicidal ideation. This biological focus often downplayed or pathologized the subjective psychoactive effects (dissociation, psychotomimesis) as mere side effects. Souligner la rapidité d'action sur la dépression et la suicidalité comme un avantage clé par rapport aux AD standards (Kishimoto et al., 2016 ; Lengvenyte et al., 2019 ). Introduire prudemment son potentiel pour le TUA, en citant la revue systématique (Garel et al., 2022 ) – préparer le terrain pour la diapo 7.

Article original détaillant le protocole de perfusion IV de 0,5mg/kg pendant 40 minutes.
«Les propriétés antidépressives de la kétamine, un agent anesthésique doté de propriétés antagonistes des récepteurs de l'acide N-méthyl-d-aspartique (NMDAR), ont été décrites pour la première fois il y a un peu plus d'une décennie (Berman et al. 2000) ».

Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis Psychopharmacology 2014, 231 3363

Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G. & Krystal, J. H. Synaptic plasticity and depression : new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat. Med. 22, 238–249 (2016).

La poussée glutaminergique: augmentation paradoxale du glutamate (via l’inhibition des interneurones GABAergique), stimulation AMPA
Dominant à petites doses

Blocage glutaminergique
Dominant à hautes doses

Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G. & Krystal, J. H. Synaptic plasticity and depression : new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat. Med. 22, 238–249 (2016).

Variety of neuroplasticity associated pathways including AMPA, BDNF, VEGF Contrairement aux antidépresseurs classiques, la kétamine cible le système glutamatergique en agissant comme un antagoniste des récepteurs NMDA Paradoxalement, cela entraîne une "poussée" (un surge) de glutamate, notamment via l'inhibition des interneurones GABAergiques Cette augmentation aiguë de glutamate déclenche des cascades moléculaires en aval qui sont fondamentales pour la neuroplasticité. Activation rapide de la voie mTORC1 et synaptogenèse PFC: en 30–60 min, kétamine → activation mTOR → hausse de protéines synaptiques (PSD-95, GluA1) et augmentation du nombre/fonction de nouvelles synapses épineuses dans le cortex préfrontal; le blocage de mTOR abolit à la fois la synaptogenèse et les effets comportementaux. PubMed Traduction rapide de BDNF via déphosphorylation d’eEF2 et nécessité de BDNF/TrkB: l’effet « fast-acting » dépend d’une synthèse rapide de BDNF; l’inhibition de sa traduction ou l’altération du signal TrkB annulent l’effet; chez l’humain, le polymorphisme BDNF Val66Met est associé à une réponse atténuée à la kétamine. pmc.ncbi.nlm.nih.gov+1 Signal AMPA indispensable et « glutamate burst »: l’augmentation du throughput AMPA (NBQX bloque l’effet) est nécessaire aux effets rapides; des métabolites (2R,6R-HNK) peuvent produire des effets antidépresseurs via AMPA, indépendamment du blocage direct de NMDAR, bien que cet axe fasse l’objet de débats. PubMed+1 Inhibition de GSK3 nécessaire à l’effet: kétamine inhibe rapidement GSK3 dans le cerveau murin; l’inhibition de GSK3 est requise pour l’effet antidépresseur et potentialise la synaptogenèse.

0,5mg/kg en perfusion IV sur 40 minutes, 2 à 3 fois par semaine
Rémission rapide (0-24h) chez environ 30-40% des patients sévèrement résistants au traitement, avec des «responders» de plus en plus nombreux jusqu'à 4-5 perfusions (1)
Preuve émergente d'une courbe dose-réponse (2)
Régulations globales et régionales de réseaux cérébraux, qui s'opposent aux profils observés chez les patients déprimés (3)
Réduction des idées suicidaires indépendamment de l'humeur (4)
Renversement des déficits cognitifs associés à la dépression (5)
Les effets bénéfiques durent généralement de 4 à 10 jours, mais peuvent être cumulatifs en cas d'administration répétée

Chez ceux qui répondent au traitement (environ 60%), les effets :
apparaissent immédiatement
atteignent leur maximum à 24 heures
S'estompent en 7 à 28 jours (surtout 7-10 jours)
CANMAT :
Niveau de preuve 1 (expérimental) dans la dépression unipolaire
(15 RCT, ≈462 patients)
Niveau de preuve 3 dans la dépression bipolaire
(2 RCT, ≈ 33 patients).
Revue Cochrane :
La kétamine est le seul modulateur glutamergique dont l'efficacité en dépression est clairement démontrée.

“La kétamine racémique intraveineuse administrée en une seule perfusion a des données probantes de niveau 1 pour ce qui est de l’efficacité chez les adultes de la DRT.
Les données probantes pour de multiples perfusions, administrées en série aiguë ou comme traitement d’entretien constant, se limitent au niveau 3.”

« Odds ratio» de la réponse à une infusion dans la dépression résistante au traitement par rapport au placebo actif :
24h : 8.05
3-4d : 5.13
3-7d : 5.71
Les effets bénéfiques s'estompent (jours à semaines) mais augmentent avec des traitements successifs.
« Odds ratios» des antidépresseurs classiques chez les patients naïfs au traitement : 1,37 à 2,13 à 8-12 semaines

Psychose (?) – indépendante de l’état «dissociatif»
Court terme, bien caractérisé :
Hypertension ( 10-20 mmHg)
Tachycardie ( 10-15 bpm)
Jusqu’à 30% des participants ont des valeurs de Psyst >180 mmHg, Pdiast >100 mmHg et/ou Fréquence cardiaque > 110 Bpm
L'OMS : contre-indiqué en cas d'hypertension sévère, d'ICC ou d'antécédents d'AVC.
Maux de tête
Nausées, vomissements
Symptômes neuropsychiatriques : somnolence, anxiété, vertiges.
À plus long terme, uniquement rapporté chez les toxicomanes chroniques jusqu'à présent :
« ketamine bladder»: cystite, fréquence, urgence, dysurie, incontinence.
Prévalence estimée : 20 % des toxicomanes chroniques.
Hépatotoxicité
Troubles de la mémoire à court et à long terme (reversible)
Potentiel d'abus

Short, B., Fong, J., Galvez, V., Shelker, W. & Loo, C. K. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry 5, 65–78 (2018).

Expériences et effets aigues appréciés chez des sujets sans trouble lié à l’usage de substances - « increased liking for Ketamine »1,2
Dose employée dans les études sur la depression réfractaire (0.4-0.8 mg/kg)
Résultats également démontrés chez des utilisateurs récréationnels de polysubstances 3,4
Effets sur le système opioïde
Argument laissant présager la sensibilisation à d’autres substrats/drogues agissant sur le circuit de la récompense
«gateway activity»

Pour le moment, un seul cas rapporté dans la littérature de trouble liée à l’usage d’eskétamine iatrogénique 1
Conditions multiples expliquant cette évolution
Aucun cas rapporté dans l’étude à long terme sur l’eskétamine (pour le moment) (12 mois) 2
Se rappeler qu’aucun cas n’avait été décrit dans les premières études sur les opioïdes et la douleur chronique !

1. Schak, K. M., Vande Voort, J. L., Johnson, E. K., Kung, S., Leung, J. G., Rasmussen, K. G., ... & Frye, M. A. (2016). Potential risks of poorly monitored ketamine use in depression treatment. American Journal of Psychiatry, 173(3), 215-218.
2.Wajs E, Aluisio L, Holder R, et al.: Esketamine nasal spray plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant depression: assessment of long-term safety in a phase 3, open-label study (SUSTAIN-2). J Clin Psychiatry 2020; 81:19m12891

Comme la rTMS, la kétamine entraîne de profondes modifications du DMN.
Dans une étude IRMf n=58, les anomalies du réseau chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement se sont normalisées 2 jours après la perfusion de kétamine.

CEN/PFC: ↑ global brain connectivity préfrontale et normalisation de la dysconnectivité fronto-sous-corticale; effet plus marqué chez les répondeurs (Abdallah et al. 2016)
ACC (sgACC/pgACC/dACC): modulation spécifique vs placebo en TRD; rôle nodal dans la sortie du mode auto-référentiel (Alexander et al.)
Réduction reactivité amydalao-hippocampal au stimuli émotionnel (Sheidegger et al. 2016)
Récompense/anti-anhédonie: ↑ réactivité du réseau mésolimbique et sensibilité à la récompense après ketamine
Reed et al. 2018: ketamine associé avec diminution au réponse au fisages en colère vs heureux, amelioration MADRS associé a cette reduction dans amygdale/parahippocampe et cingulé/précuneus/médial frontal
En 24–72 h, la kétamine re-module l’activité mPFC/ACC et dACC, nœuds DMN–SN, durant l’attention émotionnelle.

Essentially, as you guessed it, ketmaine acts on similar neurocircutry mechanisms Normalisation de dysconnectivite fronto-ss-cortical avec effet plus marquer chez repondeurs Reduction actviite sgACC rsFC Increase mesolimbic and recompense sensitivity (moins anhedonic) Diminution reponse au fisage en colege vs h, ameliroration MADRS assoc a reduction SN Remodule activite DMn et SN during emotional tasks Abdallah et al. 2016 - Responders to ketamine showed increased GBCr in the lateral PFC, caudate, and insula. Follow-up seed-based analyses illustrated a pattern of dysconnectivity between the PFC/subcortex and the rest of the brain in MDD, which appeared to normalize postketamine. The extent of the functional dysconnectivity identified in MDD and the swift and robust normalization following treatment suggest that GBCr may serve as a treatment response biomarker for the development of rapid acting antidepressants. Alexander : By comparing rsFC changes following ketamine vs. placebo in the TRD group alone, we found that sgACC rsFC was most substantially modulated by ketamine vs. placebo. Changes to sgACC-pgACC, sgACC-ventral striatal, and sgACC-dACC connectivity correlated with improvements in anhedonia symptoms. • En 24–72 h, la kétamine re-module l’activité mPFC/ACC et dACC, nœuds DMN–SN, durant l’attention émotionnelle. • Chez les MDD, l’amélioration clinique s’accompagne d’une moindre réactivité limbique aux signaux négatifs (colère) et d’une plus grande réactivité aux signaux positifs (joie). • Pas d’effet comportemental net au dot-probe; interprétation: les changements neuronaux précèdent la modification des biais attentionnels mesurables. • Message: la kétamine réduit la saillance du négatif et facilite un rééquilibrage réseau-niveau compatible avec le modèle à trois réseaux et la CNP de Harmer. Ces effets cadrent avec une restauration du contrôle exécutif (CEN/FPN) et des circuits de motivation/récompense, compatibles avec une normalisation réseau-centrée. Dot-probe fMRI kétamine vs placebo (MDD vs témoins): triple interaction séance×émotion×groupe dans mPFC/ACC; chez MDD, post-kétamine, le profil d’activation aux visages en colère vs heureux s’inverse et se rapproche des témoins, suggérant normalisation du traitement attentionnel émotionnel. L’amélioration MADRS s’associe à ↓réponse aux visages en colère et ↑aux visages heureux dans amygdale/parahippocampe et cingulé/précuneus/médial frontal → marqueur neural d’une réduction du biais négatif, même sans effet comportemental robuste au temps court.

Kétamine réaligne des liaisons réseau clés: SN↔cervelet/striatum, FPN préfrontal, circuits de recompense
Ces ajustements réseau-centriques soutiennent la plasticité synaptique mesurée indirectement, et s’expriment par une désaccentuation de la salience des signaux négatifs et une meilleure allocation attentionnelle/valence
Restauration du contrôle CEN sur SN/DMN et réduction du biais négatif; mais….

Moyenne standard Taille de l'effet

«…the most significant breakthrough for treating depression in half a century. »
Trois inconvénients majeurs :
Logistique
Surveillance hémodynamique, administration invasive
«Dissociation»
Les traitements de la détresse associée à l’état dissociatif, comme les benzodiazépines, sont associés à une réponse réduite
Courte durée des bénéfices (7-28 jours)
Sécurité et efficacité peu claires à long terme en cas d'administration répétée

1971 Mexique : Roquet a traité 150 patients «névrotiques» par «psychosynthèse», en utilisant 1,5mg/kg IM.
Une combinaison d’interventions psychanalytiques standards et de traditions chamaniques.
85 % de «résultats positifs» rapportés

Khorramzadeh, E. & Lotfy, A. O. The use of ketamine in psychiatry. Psychosomatics 14, 344-346 (1973).

1973 Iran : Khorramzadeh et Lofty ont utilisé la kétamine comme « abreactive agent » .
Étude ouverte sur 100 patients présentants différents diagnostics.
Doses de 0.2 – 0.3, 0.4 – 0.6, et 0.7 - 1,0 mg/kg + 0,5mg d'atropine
Aucun bénéfice à faible dose, les deux doses les plus élevées ont « facilité » la psychothérapie avec des « expériences visionnaires » et des « effets abréactifs ».
6 mois après une seule séance : « 91 patients allaient bien »
0,4 - 0,6 mg/kg considérée comme la dose idéale.

1974 Argentine : Fontana et Loschi ont utilisé la kétamine pour favoriser la régression
Thérapie "Mort et renaissance".
Peu de détails cliniques dans la publication (qui n'est pas disponible)

Néologisme inventé en 1953 par le psychiatre canadien Humphrey Osmond à partir des mots grecs psyche (esprit/âme) et delos (révéler/manifester).
Terme désignant un groupe d'agonistes 5-HT2A qui induisent des états de conscience extra-ordinaires avec : hallucinations, modification de sens, sentiments spirituels, d’unicité, etc.
Les origines peuvent être retracées de diverses manières :
6 000 avant J.-C. Afrique du Nord
Rituels aztèques
20ème siècle - Suisse

Willaya de Tamenrasset

Développée empiriquement bien avant que nous comprenions les mécanismes neuronaux
Caractérisée par :
Plusieurs séances de psychothérapie préparatoire
1 à 2 séances de traitement (« haute dose » ) ciblant des experiences maximales / aiguës (« peak experiences » )
3 à 12 séances d'intégration pour faire le point sur l'expérience, consolider l’autocritique et viser un changement durable
Utilisation de concepts familiers (par exemple, l'analyse des rêves) et spirituels/mystiques moins conventionnels

Blocage extrasynaptique du NMDA
La voie “stop”
Suppression corticale
Effets accrus par les benzodiazépines

↑ Glutamate
La voie du "Go”
↑ Excitation neuronale
Effets bloqués par les benzodiazépines et la lamotrigine.

↑ Débit sanguin cérébral et métabolisme
↑ Activité neuronale

↑ Norepinephrine
↑ Réveil, ↓ Douleur

↑↑ Norepinephrine
↓↓ Douleur, ↓ Fonctionnement cognitif

↓ Fonctionnement de la jonction temporo-pariétale
↑ Connexions Thalamus-Cortex
↓ Douleur, ↓ Intégration des signaux sensoriels, ↓ Fonctionnement moteur, ↑ Expériences hors du corps, ↑ Hallucinations.

↓↓ Connectivité de rétroaction
Anesthésie

↓ Connectivité de rétroaction
Préférences détendus

↓ Complexité neuronale
Les états inférieurs de la conscience

↑ Complexité neuronale
États supérieurs de conscience

↑ Neuroplasticité

Neurotoxicité

Dose

Dosage subanesthésique
≈ 0,1 - 1,0mg/kg

Dosage de l'anesthésique
> 1,0mg/kg

Psycholytique

Psychédélique

"Transpersonnel"

Trois objectifs "synergiques" :
Utiliser les bénéfices rapides biologiques, mais transitoires de la kétamine (humeur, cognition, suicidalité).
Administrer la kétamine dans des contextes de traitement psychédélique qui créent des opportunités de développement psychothérapeutique.
Améliorer l'engagement des patients dans la psychothérapie conventionnelle en utilisant les avantages et les expériences de la kétamine.
6 perfusions IV de 0,5mg/kg en 4 semaines
Activation comportementale avant traitement
Suivi continu obligatoire avec un psychothérapeute
Pendant les traitements, emphase sur l’expérience :
Un environnement agréable et non médicalisé
Musique et/ou méditation guidée
Cache-œil

AD, rTMS, kétamine: trois voies, un mécanisme commun → ouverture d’une fenêtre de plasticité
Cellulaire/synaptique: BDNF/TrkB, LTP/LTD
Réseaux: rééquilibrage CEN–SN–DMN, décorrélation sgACC–DMN, renforcement DLPFC
Cognitif/comportemental: modèle de Harmer → réduction précoce du biais négatif, puis apprentissage
Sans expériences correctrices, les gains s’érodent
Psychothérapie, activation comportementale, liens sociaux, sommeil/exercice = « mettre en acte » la plasticité
Choisir la bonne porte d’entrée, combiner intelligemment
Message clinique: déclencher la plasticité… et l’orienter avec le patient vers des apprentissages durables

Partie 8

Addiction et neuromodulation

Le Stade d'Intoxication / Binge (Le Système « Go ») Anatomie (Koob) : Piloté par les Ganglions de la Base (Noyau Accumbens / Striatum Dorsal). Le Mécanisme : La Saillance Incitative. La drogue libère de la dopamine et des peptides opioïdes, créant un signal d'apprentissage pathologique. Traduction en Réseaux : Dans le modèle de Menon, il s'agit d'un Système de Récompense Hyperactif qui « détourne » le Réseau de Saillance. Le « Signal » (la Drogue) devient si puissant qu'il étouffe tout le reste. 2. Le Stade de Sevrage / Affect Négatif (Le Système « Anti-Récompense ») Anatomie (Koob) : Piloté par l'Amygdale Étendue. Le Mécanisme : C'est le « Côté Obscur » (Dark Side) de l'addiction. Ce n'est pas seulement l'absence de plaisir ; c'est le recrutement actif de neurotransmetteurs du stress comme le CRF et la Dynorphine. Traduction en Réseaux : Cela correspond à un engagement pathologique du Réseau du Mode par Défaut (DMN). Le patient est piégé dans la rumination interne, la dysphorie et la détresse physique. 3. Le Stade de Préoccupation / Anticipation (Le Système « Stop » Brisé) Anatomie (Koob) : Le Cortex Préfrontal (PFC). Le Mécanisme : C'est le stade de la « Dysfonction Exécutive ». Le patient sait qu'il ne devrait pas consommer, mais il ne peut pas inhiber l'impulsion. Traduction en Réseaux : C'est l'échec critique du Réseau Exécutif Central (CEN). Normalement, le Réseau de Saillance (Insula) devrait détecter le conflit et basculer l'interrupteur vers le Réseau Exécutif pour dire « Stop ». Dans l'addiction, cet interrupteur échoue. Le Réseau Exécutif est hors ligne (Hypofrontalité), et le cycle se répète.

Sridhanan et al. 2008*: Le Cortex Fronto-Insulaire Droit (rFIC) agit comme un hub causal. Il détecte la saillance et désengage le DMN pour activer le CEN (Contrôle Exécutif).
Janes et al. 2010 et 2018 :
Chez les fumeurs, l'exposition aux indices (Cues) provoque une activation de l'Insula qui échoue à désactiver le DMN.
Des niveaux élevés de Glutamate dans le dACC (Cortex Cingulaire Antérieur dorsal) sont corrélés positivement avec cette incapacité à supprimer le DMN.

So in 2008, Sridhanan and colleguess, including Daniel Levintin at McGill and Menon, demonstrated that when there is an cue that is salient, the rFrontal insular cortex, gets lit up, and this is then associated to a decoupling with the DMN and a coupling (activation with the CEN), in normal time. Mais regardez les travaux d'Amy Janes sur la nicotine. Chez le patient dépendant, ce mécanisme est grippé. Quand on montre une cigarette au patient, l'Insula s'allume violemment. Mais au lieu d'éteindre le DMN, elle se synchronise avec lui. Le cerveau reste bloqué en mode interne. Leur Insula et leur dACC (DMN) s'allumaient trop fort face aux indices. Conclusion : Une Insula hyper-réactive prédit l'échec. Ce n'est pas juste du "craving", c'est une défaillance du système de filtrage. Plus fascinant encore, Janes (2016) a montré que c'est lié à la chimie : plus il y a de Glutamate dans le cingulaire antérieur (dACC), plus ce découplage est difficile. Le cerveau est inondé de signaux excitateurs qui le verrouillent dans la rumination du craving, so the inhibitory signal of the insula, well it cant be effectvie. Le patient ne peut pas activer son contrôle exécutif car l'interrupteur est physiquement bloqué vers l'intérieur."

Sullivan et al., 2013 – Hardware damage
Selective perfusion deficit in the insula
Liang et al. 2015 – Network disconnection
Reduction in connectivity strength between the SN (Insula-dACC) and DMN
Grodin et al. 2017 – Structural issue
Cortical thinning and volume loss in Salience Network nodes

Sullivan - irst, we look at the physiology. Sullivan et al. used pCASL (Arterial Spin Labeling) to look at absolute blood flow in alcoholics. They found a selective perfusion deficit in the Insula, chez les alcooliques en début de sevrage.. The 'hub' of the Salience Network is literally starving for blood. Crucially, they showed that this low perfusion predicts the failure of functional connectivity. The Insula cannot synchronize with the ACC or Parietal cortex because it lacks the hemodynamic resources to do so. This isn't just a 'bad connection'; it's a 'power failure' at the hub. Liang - If Sullivan showed us the power failure, Liang shows us the resulting network crash in Cocaine Addiction. Using modularity analysis, they found that the Salience Network (SN) stops talking to the Default Mode Network (DMN). Normally, the SN (Insula/ACC) acts as the 'Switch' to toggle the brain from internal rumination (DMN) to external action (CEN). Liang shows this inter-module connectivity is disrupted. The 'Switch' is stuck. This leads to a brain that cannot dynamically shift out of the internal, self-referential state often associated with craving and rumination Grodin - Finally, is this just a functional glitch, or is the tissue actually gone? Grodin et al. provide the structural ground truth in alcohol dependence. They found significant cortical thinning and volume loss specifically in the Salience Network nodes (Anterior Insula and ACC). The mechanistically deep finding: This structural atrophy was directly correlated with Impulsivity and Compulsivity. The 'brakes' (SN) aren't just functionally offline; they are physically eroded. This structural deficit explains the 'loss of control' phenotype we see clinically

Bach et al., 2023:
Insula is structurally degraded but under stress it is (functionally) hyperactive
Wijayendran et al. 2018: Cannabis and Aberrant Salience

So pour ce qui suis encore – a question se pose, si SN ne focntionne plus, et hypoperfus/ pq l<effet des cue associ/ a la consummation externe (apraphernelia – amis) ou les cue interne (craving) est tellement forte Now, here is the paradox. We just told you the Insula is 'offline' (Sullivan/Grodin). So why do patients relapse so aggressively? Bach et al. (2023) introduce the concept of Stress-Induced Sensitization. They subjected patients to psychosocial stress and then exposed them to alcohol cues. They found that stress didn't just increase craving generally; it specifically sensitized the Anterior Insula to alcohol cues. The 'broken switch' suddenly jams in the 'ON' position when cortisol is high. Crucial mechanistic detail: This insular sensitization statistically mediated the link between stress and real-world relapse over the following year. This is the biological footprint of the 'self-medication' hypothesis—stress forces the Salience Network to over-value the drug cue.” Let's pivot to Cannabis. The Salience Network’s job is to filter 'signal' (what matters) from 'noise' (background). Wijayendran’s systematic review shows that Cannabis (specifically THC) induces Aberrant Salience Attribution. Instead of the Salience Network highlighting survival goals, THC causes the network to assign 'importance' to irrelevant or neutral stimuli. This is the mechanistic overlap between Addiction and Psychosis. When the SN starts tagging random external events as 'highly significant,' you get the paranoia and referential thinking seen in heavy cannabis use. For our narrative: The 'Switch' isn't just stuck; it has lost its filter. It is letting 'noise' flood the system as 'signal’.” Liang (Connectivity): The switch is disconnected from the DMN (cannot regulate internal states). Grodin (Structure): The brakes are physically eroded (Atrophy = Impulsivity). Bach (Reactivity): Stress hijacks this broken system, making the Insula hyper-reactive to cues. Wijayendran (Salience): Cannabis further degrades the filter, creating 'Aberrant Salience' (noise becomes signal). Lecture Transition: "This brings us to the clinical imperative. If the network is atrophied, disconnected, and hyper-sensitized to stress... how do we fix it? This sets the stage for why we use State-Dependent rTMS—we have to activate the network (the cue) to treat the network."

Le Modèle iRISA (Impaired Response Inhibition and Salience Attribution) :
L’addiction est définie par une attribution de saillance démesurée aux stimuli liés à la drogue au détriment des renforçateurs naturels, couplée à une faillite de l'inhibition de la réponse.
Le "Hijack" de l'Attention (SN-CEN) :
En présence de stimuli (cues), le Réseau de Saillance (Insula/dACC) "capture" les ressources du Réseau Exécutif (dLPFC) pour les réorienter vers la recherche de drogue, rendant le contrôle inhibiteur indisponible pour d'autres tâches.
De la Volition à l'Automaticité (Habit Network) :
L'engagement du Réseau des Habitudes (Putamen/Caudate) prédit l'initiation et la rechute, marquant la transition d'un comportement volontaire vers un automatisme compulsif.
Réseaux "Self-Directed" et Mémoire :
Le DMN (PCC/Precuneus) est surengagé durant le craving (auto-référence), tandis que le Réseau de la Mémoire (Hippocampe) est crucial pour la flexibilité cognitive nécessaire à la récupération.

Zilverstand et al. performed a massive systematic review to update the iRISA model. They didn’t just look at 'addiction' generically; they mapped deficits across six large-scale networks: Reward, Habit, Salience, Executive, Memory, and Self-Directed. They found a definitive, system-wide functional inversion—a 'Flip' in processing resources. 1. The Task-Based Inversion (The 'Hijack'): When these patients are exposed to drug-related cues, all these networks (Salience, Reward, Memory) become Hyper-Active. The brain recruits massive resources to process the drug. However, when exposed to non-drug rewards (natural rewards, social cues, cognitive tasks), these same networks are Hypo-Active/Blunted. Key Takeaway for you: The brain hasn't just lost the ability to inhibit; it has reallocated its metabolic budget. It over-values the drug and under-values reality. This explains the 'anhedonia' for normal life vs. the 'hyper-drive' for the substance. 2. The Resting-State Pathology (The 'Enslaved Executive'): Look at the connectivity diagram (Figure 6). In the resting state, they found that the Executive Network (ECN)—our target for rTMS—shows decreased internal coupling. The 'CEO' is weak and disorganized. Simultaneously, this weak Executive Network is hyper-coupled to the Reward and Habit networks. The mechanistically deep interpretation: The Prefrontal Cortex isn't just 'offline'; it is actively enslaved by the striatum. The 'brakes' (DLPFC) are being driven by the 'engine' (Reward/Habit). Conclusion for our Protocol: This validates why we target the DLPFC and the Insula. We are trying to: Restore internal synchrony to the Executive Network (fix the CEO). Decouple the Executive Network from the hypersensitive Reward/Habit loops. Flip the system back so that natural rewards become salient again."

Silvanto 2008: L'impact d'une stimulation cérébrale est déterminé par l'état d'excitabilité initial de la population neuronale.
Circuit silencieux: Tendler et al. 2019

"So, look at the Zilverstand diagram again. We have a brain that is functionally inverted. When it sees a Drug, the Salience and Reward networks scream. When it sees Life, they whisper. This creates a fundamental problem for traditional psychiatry. If I bring a patient into the chair and just apply standard, passive rTMS to their DLPFC while they stare at the wall or think about their grocery list... which brain am I treating? I am treating the 'Resting State' brain. But the pathology—the addiction—specifically lives in the 'Drug State.' As we saw with Sullivan, the perfusion is low. As we saw with Liang, the connections are broken. If we stimulate a cold, disconnected, hypoperfused network, the energy dissipates. We are knocking on a door that is nailed shut. This brings us to the most critical concept in modern neuromodulation: State Dependency." "The core principle of Hebbian plasticity is: 'Fire together, wire together.' But the inverse is also true: If it doesn't fire, you can't wire. For rTMS to induce Long-Term Potentiation (LTP) or Depression (LTD) in the addiction circuit, that circuit must be active at the moment of stimulation. The Physiological Necessity: Remember Sullivan’s finding? The Insula is hypoperfused. By using Cue Provocation (showing the bottle, the needle, the paraphernalia), we force blood flow (BOLD response) into that atrophied hub. We are literally 'priming the pump' so that when the magnetic pulse arrives, there is metabolic fuel to process it. The Functional Necessity: Remember Zilverstand? The network is enslaved by the reward system only during cue processing. If we want to decouple the Executive Network from the Reward Network, we must trigger that coupling first, and then intervene. The Takeaway for your PhDs: We don't use Cue Provocation just to see if the patient craves. That’s clinical observation. We use Cue Provocation as a biological tool. We are turning the 'Addiction Network' ON, so that our rTMS coil can find its target. We are editing the file while it is open." Silvanto principle The Experiment: Subjects performed a letter discrimination task (Is this letter a Vowel or Consonant?). Step 1 (The Prime): Before the target letter appeared, subjects were "primed" with a specific letter (e.g., they saw the letter "A"). Neural State: The neurons encoding "A" become adapted (fatigued) or highly active, while neurons encoding other letters (e.g., "E") remain at resting baseline (less active). Step 2 (The TMS): A single pulse of TMS was applied to the Parietal Cortex at the onset of the target. The Result (The Inversion): Without TMS: Priming works. Subjects are faster at spotting "A". With TMS: The effect flipped. TMS facilitated the detection of the Unprimed letters (the "less active" population). The Conclusion (Citation): "TMS perceptually facilitates the attributes encoded by the less active neural populations." Why? Because the "active" neurons were already near their ceiling of excitability (or in a refractory period), the TMS pulse preferentially activated the "silent" population (the unprimed neurons), bringing them into consciousness The Core Argument: Previous rTMS trials in OCD failed because they treated the disorder as "Tonic" (always present) when it is actually "Phasic" (triggered). The "Proof" (The Silent Circuit Hypothesis): Tendler argues that in a comfortable clinical setting, a patient’s OCD circuitry is dormant. Citation: "We suggest that the circuitry involved in OCD is state-dependent... and may be a 'silent circuit' that requires activation to be amenable to modulation." The Protocol: The paper details the Provocation Hierarchy developed for the FDA trial. Individualization: Each patient creates a list of triggers (e.g., "Touching a doorknob without washing"). The Target Zone: They must be provoked until their distress is 4 to 7 out of 10 (Visual Analog Scale). Timing: The stimulation happens during this distress. The Data: Trials without provocation (Right DLPFC, standard protocols) showed inconsistent or negative results. The Carmi (2019) trial with this specific provocation protocol achieved a 38% response rate (vs 11% sham) and gained FDA clearance. Here is a summary of the evidence and a detailed breakdown of state dependency to support your lecture for the neuroscience seminar. Executive Summary: The State of rTMS Evidence in Addiction Based on the 2025 systematic review and meta-analysis, the current landscape of rTMS for Substance Use Disorders (SUDs) has moved from "experimental" to "evidence-based with variability." Overall Efficacy: rTMS demonstrates a medium effect size for reducing craving (Hedges' g = 0.52) and a small-to-medium effect size for reducing consumption (g = 0.41) across all substances. Best Targets: The strongest evidence supports targeting the Left Dorsolateral Prefrontal Cortex (L-DLPFC) and the Frontopolar Cortex/Insula (via Deep TMS). Key Finding: The field is increasingly recognizing that where you stimulate matters less than the state of the brain when you stimulate it. Summary Table: rTMS Evidence by Substance This table synthesizes data from the uploaded systematic reviews and meta-analyses. DrugProtocols (Target & Frequency)Effect Size (Approx. Hedges' g)State Dependence (Cue Provocation)CommentNicotineDeep TMS (H4 Coil): Bilateral PFC/Insula (10 Hz) rTMS: Left DLPFC (10 Hz or 20 Hz) Craving: 0.5 – 0.6 (Large effects in Deep TMS) Abstinence: RR ~2.4 (sustained) REQUIRED (FDA Protocol). Standard protocols mandate ~3 mins of cue exposure immediately before stimulation. Most Robust Evidence. Deep TMS is FDA-cleared for smoking cessation. The "provocation" phase is considered essential for the H4 coil efficacy. AlcoholrTMS: Left or Right DLPFC (10-20 Hz) Deep TMS: H1 Coil (Medial PFC/ACC) Craving: 0.4 – 0.5 (Medium) Consumption: 0.2 – 0.4 (Small/Mixed) Commonly Used. Studies using cues generally show stronger craving reduction, but the translation to long-term abstinence remains mixed/inconsistent. "Craving vs. Consumption Gap." Many studies succeed in reducing cue-induced craving but fail to show significant differences in heavy drinking days at follow-up. Stimulants (Meth/Cocaine)rTMS: Left DLPFC (10 Hz) iTBS: Left DLPFC (Theta Burst) Craving: 0.6 – 0.8 (Medium-Large) Abstinence: Emerging positive data for Meth. beneficial. Protocols often use video/image cues. iTBS protocols (3 mins) are gaining traction for meth due to efficiency and high effect sizes. Methamphetamine Star. Recent trials show iTBS over L-DLPFC has robust effects on craving reduction, potentially stronger than standard 10Hz rTMS. CannabisrTMS: Left DLPFC (10 Hz or 20 Hz)Craving: < 0.2 (Low/Insignificant) Abstinence: Insufficient evidence Unclear. Limited studies. Cues are used, but results are often negative for craving reduction compared to sham. Weakest Evidence. Current protocols have not consistently differentiated from sham. May require different targets (e.g., parietal) or network-based approaches. Deep Dive: State Dependency in Addiction For your PhD students, introducing state dependency is the perfect bridge between "rTMS as a tool" and "Network Neuroscience."

Le concept de "Seuil Glissant" 𝛳:
La plasticité synaptique n'est pas fixe. Elle suit la règle de Bienenstock-Cooper-Munro (BCM).
Le seuil de modification synaptique 𝛳 se déplace en fonction de l'histoire récente de l'activité du neurone.
La Loi de l'Homéostasie :
Le cerveau cherche à maintenir sa stabilité (Homéostasie) pour éviter l'emballement (épilepsie) ou le silence total.
Si l'activité passée était FAIBLE : Le seuil glisse vers la gauche –> Favorise la LTP (Excitation).
Si l'activité passée était FORTE : Le seuil glisse vers la droite –> Favorise la LTD (Inhibition).

Hypothèse sur localization ?

La Cible : Le Cortex Préfrontal Dorsolatéral (DLPFC). C'est le nœud principal du CEN (Volkow and Goldstein 2011)
L'Objectif : Restaurer la capacité d'inhibition. On ne supprime pas l'envie (Bottom-Up), on augmente la capacité à dire non (Top-Down).
Terraneo et al. 2016
15Hz, DLPFC G, N = 32
100% retention en groupe rTMS (vs pharmacologique)
Plus d’abstinence en rTMS, et moins de craving

vmPFC = hyperactive during cue reactivity (DMN)
vmPFC « surestime » la valeur de l’alcool (réseau chaud)
Protocol inihibitrice
McCalley et al. 2023
cTBS + provocation par indice
N = 50 (double blind RCT – sham) - 10 sem
Protocol de provocation (in vivo et imagination)
Retention 2,7x plus en groupe cTBS (vs sham)
Abstience 3x à 3 mois (OR 3.09)

Le vmPFC (Cortex Préfrontal Ventromédian) est le nœud antérieur du Default Mode Network (DMN). Rôle : Il est impliqué dans l'auto-référence, la rumination et, en addiction, dans l'attribution de la valeur subjective (valuation). C'est lui qui "survalorise" la substance au détriment des autres récompenses naturelles. Dynamique : En état de manque (craving), le DMN peut s'hyper-connecter au striatum (circuit de la récompense), enfermant le patient dans une boucle de rumination sur le produit. Avant la stimulation : Le patient doit tenir sa boisson préférée, la sentir (olfaction) et s'imaginer en train de boire dans une situation à risque. Pendant la stimulation : Le patient continue l'exposition aux indices (Cues) pendant que la machine délivre les impulsions. Note pour les étudiants : C'est ce qu'on appelle "Online TMS" (stimulation en ligne), par opposition à "Offline" (provocation puis stimulation). hey targeted the Medial Prefrontal Cortex (mPFC). The Physiology: In addiction, the mPFC is the 'Valuation Center.' It assigns high value to the drug. When an alcoholic sees a drink, the mPFC lights up (Hyper-Active). The Logic (Your 'Hot' Hypothesis): The Prime: They used alcohol cues to activate the specific neuronal population that encodes 'Alcohol = Good.' They made the Valuation signal 'Hot.' The Protocol: They applied cTBS (continuous Theta Burst Stimulation). Unlike 20Hz, cTBS is purely Inhibitory (LTD-inducing). The Result: By applying an Inhibitory protocol to a Hot circuit, they didn't 'crash' it; they selectively suppressed it. The Crucial Teaching Point: Why didn't they just zap the mPFC while the patient was resting? Because the mPFC also encodes the value of your children, your job, and your hobbies. If you apply cTBS to a 'Cold' mPFC, you might induce general apathy (anhedonia). By Priming (making the alcohol neurons 'hot'), the cTBS preferentially grabbed the active neurons and induced LTD only in the alcohol circuit. They effectively 'deleted' the high valuation of alcohol while sparing the rest of the personality. The Evidence: And it worked. The patients who received this 'Hot Inhibition' were 3 times more likely to be sober at 3 months than the sham group. This confirms that Selectivity comes from the State, but Direction (LTD) comes from the Protocol."

Target 3 – H4 Coil (mPFC – Insula)

« Direct » SN targetting
Figure of 8 = 2-2.5cm (dLPFC)
H4 (4cm)
Bilateral PFC, and Insula
Zangen et al. 2021 (Essaai pivot FDA)
dTMS (H4) – 10 hz bilateral
State Dependency : tenir cigarette ad craving 4/10 (3 minutes)
Abtinence continue semaine 9-12: 28$ dTMS, 12% Sham

. The Logic of the H4 Coil (Deep TMS) The H4 coil represents a shift from targeting "control" (DLPFC) to targeting "craving" (Insula). The Problem with Figure-8 Coils: Standard Figure-8 coils produce a focal field that decays rapidly (depth ~2–2.5 cm). They are excellent for the superficial Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC) to boost executive control. However, addiction relies heavily on the Insula (interoception, withdrawal symptoms) and deep Cingulate connections, which are often out of reach for a Figure-8 coil. The H-Coil Geometry: The H4 coil uses a helmet design with complex winding patterns that summate the magnetic field deeper in the brain (up to ~4 cm effective depth). Zangen's H4 coil hits two targets simultaneously: the Lateral PFC and the Insula. But because of State Dependency, the effect of the 10Hz pulse is different in each region. 2. Détails de l'étude Zangen et al. (2021) - Nicotine (Deep TMS) C'est l'étude pivot FDA. Les étudiants doivent connaître ces métriques pour comparer avec les médicaments. Durée de l'étude : Phase Aiguë : 3 semaines (5 jours/semaine = 15 séances). Phase de Maintien (Tapering) : 3 semaines supplémentaires (1 séance/semaine = 3 séances). Total : 18 séances sur 6 semaines. Comparaison du Taux d'Abstinence (28%) : Le taux de 28% correspond à l'abstinence continue sur 4 semaines (semaines 9 à 12), ce qui est le standard d'or (très difficile à atteindre). Comparaison contextuelle (Approximative pour le cours) : Deep TMS (H4) : ~28% (chez des fumeurs ayant souvent échoué ailleurs). Varénicline (Champix) : ~25-30% (souvent considéré comme le médicament le plus efficace). Bupropion (Zyban) : ~15-20%. Patchs/NRT : ~15-18%. Placebo/Sham : ~10-12%. Point clé : La Deep TMS fait jeu égal avec le meilleur médicament (Varénicline) mais sans les effets secondaires systémiques (nausées, rêves anormaux), bien que le coût et la lourdeur logistique soient supérieurs. 1. The Lateral PFC (The 'Cold' Target): The addict's PFC is chemically 'Cold' (Hypo-frontal). It is not reacting to the drug cues; it is asleep at the wheel. State: Low Activity. Input: 10Hz (Excitatory). Result: LTP (Long Term Potentiation). We wake up the CEO. We boost 'Inhibitory Control'. 2. The Insula (The 'Hot' Target): Here is the twist. Before stimulation, we used Cues to make the Insula 'Hot.' It is screaming with craving. State: High Activity (Provoked). Input: 10Hz (Excitatory). Result: Disruption / Homeostatic Downregulation You also have the Ibrahim study that did H11 coil – which was only insula + Varencycline versus only avrencycline with sham – here you get 7—80% absitencen versus 10-15%

Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex transiently increases cue-induced craving for methamphetamine.
Population : N = 10 utilisateurs dépendants à la Méthamphétamine (MA) + 8 contrôles sains.
Design : Crossover (les mêmes patients reçoivent le Vrai et le Sham à des moments différents).
Protocole :
Cible : DLPFC Gauche.
Fréquence : 1 Hz (Inhibiteur).
Nombre d'impulsions : 900 impulsions (15 minutes).
Résultats :
Le craving induit par les indices a AUGMENTÉ significativement après la rTMS réelle comparé au Sham.
Le score de craving est passé de ~17 (Sham) à ~24 (Réel) sur leur échelle.

Craving : Hedges’ g = 0.41
Consommation : Hedges’ g = 0.52
Nicotine = plus grand taille d’effet (en particulier étude FDA)
Le Constat : Les protocoles excitateurs (DLPFC Gauche) dominent, mais l'efficacité diminue selon la classe (Alcool/Opioïdes).

2. Pourquoi "peu ou pas de preuves" pour le Cannabis ? L'explication tient en trois points principaux, basés sur la revue systématique (Sahlem et al.) : La Discordance Craving vs Consommation : Contrairement aux stimulants, les études sur le cannabis (ex: Sahlem 2023) montrent souvent que la rTMS ne réduit pas le craving (envie subjective), mais réduit les jours de consommation. Cela suggère que nous ne mesurons pas la bonne cible clinique ou que le mécanisme de la dépendance au cannabis est moins lié à un "craving intense" (Salience) qu'à une habitude ou une gestion de l'humeur (Coping). Le Mauvais Réseau ? La plupart des échecs ciblent le DLPFC (Contrôle Exécutif). Or, l'addiction au cannabis est souvent associée à une baisse de motivation et à de l'anxiété (liées au DMN/vmPFC) plutôt qu'à un pur déficit d'inhibition. Cibler le "frein" (DLPFC) ne sert à rien si le problème vient de la "motivation" ou de l'anxiété. Manque de données : Il n'y a que ~3 essais randomisés contrôlés (RCT) solides comparé à des dizaines pour la nicotine ou l'alcool.

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La stimulation transcrânienne magnétiqueTMS — MST

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Seuil moteur

Cortex moteur primaire et seuil moteur

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NICE 2015

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Efficacité de la rTMS

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Types de SMT

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rTMS accélérée

Stanford Neuromodulation Therapy

Deep TMS (H-Coil)

Dépression majeure

Séances d’entretien?

Cibles rTMS pour le TOC

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Cible rTMS pour les hallucinations auditives

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Autres modalités

Stimulation à courant direct transcrânienne - tDCS

tDCS en dépression

Étude NOVA-tDCS- Miron JP, Lespérance P

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Stimulation du nerf vague

SNV: effet anti-inflammatoire?

Étude RECOVER, premier résultats en juin 2024 - primary outcome pas atteint

Kétamine et psychédéliques

Ketamine

La Renaissance des psychédéliques

Aperçu historique de la kétamine

Histoire de la kétamine Modèle médical

Mécanisme d'action : "Le cauchemar du psychopharmacologue”

Mécanismes de la kétamine

L'approche prototypique

Évidences dans la depression résistante au traitement

CANMAT 2021

Avec contrôle actif, patients « réels»

La stimulation transcrânienne magnétique
TMS — MST