Le spectre externalisant : désinhibition, antagonisme et leurs circuits

Cours 3 de 4 — Séminaire de psychiatrie dimensionnelle

Laurent Elkrief, MD MSc, FRCPC
Psychiatre et chercheur · CHUM

Ce slide pose le contrat de C3. C2 a pris le spectre internalisant — le mieux compris pharmacologiquement — et a enseigné à penser et prescrire par paliers dimensionnels. C3 prend le spectre OPPOSÉ — l’externalisant — et pose une question plus provocante : que fait-on quand le profil dimensionnel dit qu’il n’y a PAS de bonne cible pharmacologique ? L’arc en 5 temps : (1) le supraspectre existe — Achenbach → Krueger → HiTOP, désinhibition + antagonisme ; (2) sa structure interne — deux spectres distincts, HiTOP mapping, antisocial cross-loading ; (3) les circuits — mesolimbic reward, cognitive control, pourquoi la désinhibition est traitable et l’antagonisme moins ; (4) traiter dimensionnellement — substance-specific, ADHD-like, l’asymétrie désinhibé/antagoniste comme guide, GLP-1 frontier ; (5) cas cliniques et bridge vers C4 (neuromodulation). Prérequis C1+C2 : les résidents connaissent le triple network (Menon), les biotypes (Williams), HiTOP/RDoC, et surtout le modèle de prescription par paliers du C2 (supraspectre → sous-facteur → composante). C3 reprend cette même logique mais révèle ses LIMITES quand le spectre n’est pas aussi pharmacologiquement tractable que l’internalisant.

C1 Les outils (circuits, réseaux, HiTOP) ✓

C2 Appliquer au spectre internalisant ✓

C3 Appliquer au spectre externalisant ← vous êtes ici

C4 Neuromodulation — quand les médicaments ne suffisent pas

Ce slide situe C3 dans l’arc des 4 cours. C2 a pris le spectre le mieux compris pharmacologiquement — l’internalisant — et a enseigné à prescrire par paliers dimensionnels. C3 prend le même modèle et le teste sur un terrain plus accidenté. L’analogie pour les résidents : C2 était comme apprendre à conduire sur une route droite. C3 est la route de montagne — le véhicule est le même (pensée dimensionnelle), mais le terrain révèle ses limites. C’est intentionnel : on ne veut pas que les résidents sortent de ces cours en pensant que la pensée dimensionnelle = solution magique. Elle est puissante PARCE QU’ELLE dit aussi où elle ne fonctionne pas. Le teaser C4 est important : « quand les médicaments ne suffisent pas » prépare le terrain pour la neuromodulation.

Alex, 28 ans — serveur / musicien temps partiel

Cannabis quotidien depuis 5 ans (« pour l’anxiété »)
Binge drinking les weekends (4-6 consommations × 2-3 soirs)
Impulsivité au travail : conflits, retards, deux emplois perdus en 18 mois
Difficultés de concentration de longue date — jamais évalué pour TDAH
Relation amoureuse en crise : quand sa copine menace de partir, panique d’abandon → lash out verbal + idées suicidaires
Référé par médecin de famille pour « anxiété et dépression »

4 diagnostics DSM possibles… ou 1 profil dimensionnel ?

Dx Management Alex est un cas composite créé pour illustrer le spectre externalisant désinhibé. Il est au spectre externalisant ce que Maya était au spectre internalisant en C2 : le fil rouge du cours. Le profil dimensionnel d’Alex (qu’on ne montre pas encore) : - Externalisant désinhibé ↑↑ : substance-related (cannabis + alcool) + attentional dyscontrol (TDAH probable) + impulsivité comportementale - Externalisant antagoniste : bas (pas de callousness, pas de manipulation — ses conflits sont impulsifs, pas calculés) - Internalisant : modéré en apparence, mais surtout RÉACTIF — la détresse vient quand la menace relationnelle est activée Pourquoi ce profil est pédagogiquement idéal : 1. Le médecin de famille l’envoie pour « anxiété et dépression » = piège catégoriel classique. 2. En DSM : TUS cannabis (F12.20), TUS alcool (F10.20), TDAH (F90.2), trouble d’adaptation (F43.20). Quatre codes. 3. En dimensionnel : un profil externalisant désinhibé avec substance + attentionnel qui se renforce mutuellement. La dynamique relationnelle est clé : quand sa copine menace de le quitter (menace d’abandon), Alex panique — il lash out verbalement (externalisant), puis bascule en idéation suicidaire (internalisant). C’est exactement le pattern borderline : la peur d’abandon active l’externalisant (lash out impulsif, pas calculé) ET l’internalisant (détresse, suicidalité). Pour un résident, c’est un excellent exemple de CROSS-LOADING entre spectres : Alex n’est pas purement externalisant. Sa réactivité relationnelle a une composante internalisant/borderline qui doit être traitée en parallèle. En HiTOP, le borderline cross-load entre internalisant et externalisant — exactement ce qu’on voit chez Alex. Note sur le cannabis « pour l’anxiété » : pattern très fréquent. Le patient présente l’automédication anxiolytique (internalisant), mais le clinicien dimensionnel voit : (1) la recherche de récompense (reward-seeking), (2) le faible contrôle inhibiteur, (3) la démoralisation secondaire. L’anxiété est réelle mais secondaire.

Hiérarchie HiTOP
p-factor vulnérabilité générale
Supraspectre EXTERNALISANT ←
Spectre désinhibé · antagoniste
Sous-facteur substance · attentionnel · hostilité…
Composante craving · impulsivité · callousness…
Achenbach 1966 : les deux bandes (int + ext) découvertes ENSEMBLE
Krueger 1999, 2001, 2007 : confirmé chez l’adulte

Définition et liabilities partagées
« The externalizing superspectrum encompasses behaviors and traits broadly characterized by disinhibition and antagonism, spanning impulsive, irresponsible, and conflict-laden interpersonal patterns »
— Krueger et al., 2021
Liabilities partagées :
Krueger 2023, Davis 2025a

Weak cognitive control • Mesolimbic reward dysfunction

Le DSM voit :
TUS (ch. 16)
TDAH (ch. 1 — neurodéveloppement)
Trouble des conduites (ch. 15)
Personnalité antisociale (ch. 18)
Jeu pathologique (ch. 16)

4 chapitres différents

HiTOP voit :
Un spectre continu avec deux axes :
Les « diagnostics » sont des COMPOSANTES qui chargent sur ces axes

Désinhibition
Antagonisme

SUPRASPECTRE EXTERNALISANT

Spectre DÉSINHIBÉ
Substance-related
craving, cue-reactivity, withdrawal
Attentional dyscontrol
impulsivité, faible contrôle inhibiteur
Irresponsabilité
poor planning, unreliability

r ≈ .40-.50

Spectre ANTAGONISTE

Hostilité
Callousness
Manipulativeness
Dominance
Agression

ANTISOCIAL ← cross-loads sur les DEUX spectres (Krueger 2021, Cicero 2024)

Point important à poser d’entrée : le spectre externalisant est MOINS corrélé, moins « tight » que l’internalisant. L’internalisant est dominé par un facteur latent quasi-unique (negative affectivity, r intra très élevé). L’externalisant, lui, ce sont DEUX construits apparentés — désinhibition et antagonisme — mis ensemble parce qu’ils co-varient, mais pas parce qu’ils forment un seul édifice. C’est plus une confédération qu’un état unitaire. Ça a des implications cliniques directes : on ne peut pas traiter « l’externalisant » comme un bloc, il faut toujours identifier quel spectre domine. Spectre désinhibé : impulsive responding, poor inhibitory control, distractibility, reward-driven harmful behavior, substance-related dysregulation (Krueger 2021). Deux clusters lower-order : (1) substance-related disinhibitory processes (craving, cue-reactivity, impulsive drug-seeking, withdrawal-linked dysregulation), (2) attentional dyscontrol (impulsive action, poor inhibitory control, low effortful control — le phénotype TDAH-like). Spectre antagoniste — définitions des composantes (Krueger 2021, DeYoung 2024) : - Hostilité (Hostility) : irritabilité persistante, réactivité colérique, tendance à percevoir les intentions des autres comme menaçantes ou injustes. Distinct de l’agression — c’est un ÉTAT AFFECTIF, pas un comportement. - Callousness : insensibilité émotionnelle, absence d’empathie, indifférence à la souffrance ou aux besoins des autres. Le trait le plus « froid » du spectre — il prédit la résistance au traitement psychosocial. - Manipulativeness : utilisation calculée des autres pour obtenir ce qu’on veut. Tromperie, séduction instrumentale, fausses promesses. Distinct de l’impulsivité — la manipulation est planifiée. - Dominance : besoin de contrôle interpersonnel, recherche de pouvoir dans les relations, refus de la soumission. Peut être subtile (passif-agressif) ou ouverte (intimidation). - Agression : comportement visant à blesser. L’agression PROACTIVE (instrumentale, calculée) est le marqueur antagoniste. L’agression RÉACTIVE (impulsive, en réponse à une provocation perçue) cross-load avec le désinhibé — c’est une distinction clinique fondamentale. Le cross-loading antisocial : le comportement antisocial charge sur LES DEUX spectres. Un patient « antisocial » peut être principalement désinhibé (impulsif, désorganisé → les médicaments peuvent aider) ou principalement antagoniste (calculé, manipulateur → les médicaments aident peu). Le profil dimensionnel distingue les deux. Retour sur Alex : son profil charge fortement sur le désinhibé (substance + attentionnel) mais PAS sur l’antagoniste. Ses conflits sont impulsifs, pas calculés.

C3

Un supraspectre, deux spectres, deux logiques cliniques

La question n’est plus QUEL diagnostic — mais QUEL spectre domine ?

Définition :
« Impulsive responding, poor inhibitory control, distractibility, reward-driven harmful behavior, and substance-related dysregulation »

Cluster 1 — Substance-related

Craving
Cue-reactivity
Reward-driven preoccupation
Impulsive drug-seeking
Withdrawal dysregulation

Cluster 2 — Attentional dyscontrol

Impulsive action
Poor inhibitory control
Low effortful control
Distractibility

Trait latent commun : faible contrôle cognitif + dysfonction mésolimbique (Krueger 2023, Davis 2025a)

Ce slide est le zoom sur le spectre désinhibé. Source directe : « Disinhibited externalizing is marked by impulsive responding, poor inhibitory control, distractibility, reward-driven harmful behavior, and substance-related dysregulation » (Krueger et al., 2021). Les deux clusters : On distingue deux lower-order clusters dans le désinhibé : 1. Substance-related disinhibitory processes : « craving, cue-reactivity, reward-driven preoccupation, impulsive drug-seeking, and withdrawal-linked dysregulation ». Ce n’est PAS une liste de substances — c’est une liste de PROCESSUS. Un patient peut avoir de la cue-reactivity pour l’alcool et du craving pour le cannabis — ce sont des expressions différentes du MÊME processus de base (reward-driven disinhibition). In an ideal world, our treatments would target these domains – but in practice we are not there 2. Attentional dyscontrol : « impulsive action, poor inhibitory control, and low effortful control ». « When that profile predominates, it may warrant evaluation for an ADHD-like neurodevelopmental phenotype ». Le terme « ADHD-like » est délibéré — HiTOP ne parle pas de TDAH comme diagnostic mais comme phénotype dimensionnel. Le trait latent commun : Krueger et al. (2023) et Davis et al. (2025a) identifient « weak cognitive control and mesolimbic reward-system dysfunction » comme les liabilities partagées. C’est la raison pour laquelle substance et attention covarient — les deux dépendent d’un même substrat (PFC → contrôle top-down du circuit de récompense). Retour sur Alex : Alex a LES DEUX clusters. Cannabis + alcool = substance-related. Retards, conflits impulsifs, difficultés de concentration = attentional dyscontrol. Ce chevauchement est la RÈGLE, pas l’exception.

Le DSM classe par SUBSTANCE

TUS alcool
TUS cannabis
TUS opioïdes
TUS stimulants
TUS tabac
Un chapitre par substance, des critères quasi identiques

HiTOP classe par PROCESSUS

Craving
Cue-reactivity
Reward-driven preoccupation
Impulsive drug-seeking
Withdrawal dysregulation
Les mêmes processus traversent TOUTES les substances

Implication : les traitements ciblant le PROCESSUS (ex : GLP-1 et reward-reduction) pourraient fonctionner à travers les substances

Ce slide pose la distinction fondamentale entre l’approche catégorielle et dimensionnelle pour les substances. Le DSM organise par substance : TUS alcool, TUS cannabis, TUS opioïdes, TUS stimulants, etc. Chaque substance a son propre chapitre, ses propres critères (même s’ils sont presque identiques d’une substance à l’autre), et ses propres traitements approuvés. C’est comme avoir un chapitre séparé pour « fièvre due au streptocoque » et « fièvre due au pneumocoque » au lieu de comprendre les mécanismes des infections bactériennes (fièvre, myalgia, etc etc). HiTOP organise par processus : « craving, cue-reactivity, reward-driven preoccupation, impulsive drug-seeking, and withdrawal-linked dysregulation ». Ce sont des PROCESSUS qui traversent toutes les substances. Un patient avec un craving intense pour l’alcool et un autre avec un craving intense pour les opioïdes partagent un processus neural similaire (activation VTA → NAcc → PFC, anticipation de récompense), même si les récepteurs impliqués diffèrent. Implication thérapeutique : Si on pense par processus, on peut concevoir des traitements transdiagnostiques. Les agents GLP-1 (semaglutide, dulaglutide) montrent des effets across substances (alcool + nicotine + possiblement opioïdes) — exactement ce qu’on attendrait si le processus-cible est le reward-driven seeking, pas la substance spécifique. On reviendra là-dessus en Section 4. Pour les résidents : L’analogie cardiaque de C2 (Tozzi) fonctionne ici aussi. Le cardiologue ne prescrit pas un bêta-bloqueur pour « la maladie coronarienne » et un autre pour « l’insuffisance cardiaque ». Il prescrit un bêta-bloqueur pour le processus (fréquence cardiaque élevée, tonus sympathique). Le même raisonnement devrait s’appliquer au craving.

1. Intoxication / Binge — le système « Go »
Ganglions de la base (NAcc, striatum dorsal). La drogue crée un signal d’apprentissage pathologique via dopamine + opioïdes.

2. Sevrage / Affect négatif — le « Dark Side »
Amygdale étendue. Recrutement de CRF + dynorphine. Le DMN se verrouille en rumination et dysphorie.

3. Préoccupation / Anticipation — le « Stop » brisé
PFC. Dysfonction exécutive : le SN devrait basculer vers le CEN pour dire « Stop », mais l’interrupteur échoue.

Koob & Volkow, 2016 Menon, 2011

So what are the neural mechanisms of addiction — of these shared processes I just named. We have 3 stages which implicate different neural processes and networks. Le point clé de Koob & Volkow : ces 3 stades ne sont pas des catégories fixes — c’est une spirale. Chaque cycle aggrave le suivant. Le terme technique est « allostasis » : le cerveau déplace son point de référence hédonique vers le bas, et la personne consomme juste pour se sentir normal. Le Stade d’Intoxication / Binge (Le Système « Go ») Anatomie (Koob) : Piloté par les Ganglions de la Base (Noyau Accumbens / Striatum Dorsal). Le Mécanisme : La Saillance Incitative. La drogue libère de la dopamine et des peptides opioïdes, créant un signal d’apprentissage pathologique. Traduction en Réseaux : Système de Récompense Hyperactif qui « détourne » le Réseau de Saillance Important : avec le temps, la dopamine ne code plus la récompense elle-même — elle code les indices qui PRÉDISENT la récompense. C’est pourquoi un lieu, une personne, un objet déclenchent le craving avant même la consommation. 2. Le Stade de Sevrage / Affect Négatif (Le Système « Anti-Récompense ») Anatomie (Koob) : Piloté par l’Amygdale Étendue. Le Mécanisme : Le « Côté Obscur ». Recrutement actif de neurotransmetteurs du stress — CRF et Dynorphine. Traduction en Réseaux : Engagement pathologique du DMN. Rumination interne, dysphorie, détresse physique. Le « paradoxe de la dopamine » (Volkow, NEJM 2016) : la drogue produit MOINS de dopamine chez le dépendant que chez le non-dépendant. Mais les indices gardent leur pouvoir. Résultat : le plaisir est émoussé, mais le craving persiste — c’est exactement l’état addictif. 3. Le Stade de Préoccupation / Anticipation (Le Système « Stop » Brisé) Anatomie (Koob) : Le Cortex Préfrontal (PFC). Le Mécanisme : Dysfonction Exécutive. Le patient sait qu’il ne devrait pas consommer, mais ne peut pas inhiber l’impulsion. Traduction en Réseaux : Échec critique du CEN. Le SN (Insula) devrait détecter le conflit et basculer vers le CEN. Dans l’addiction, cet interrupteur échoue. Le CEN est hors ligne (Hypofrontalité), et le cycle se répète. La transition impulsivité → compulsivité : au début, NAc (goal-directed). Avec le temps, le striatum dorsal prend le relais — le comportement devient automatique, comme une habitude. C’est pourquoi « la volonté » ne suffit pas : le circuit de décision consciente n’est plus aux commandes.

Sridhanan et al. 2008 — le mécanisme normal
Le cortex fronto-insulaire droit (rFIC) agit comme un hub causal : il détecte la saillance et désengage le DMN pour activer le CEN.

Stimulus saillant = switch du mode interne vers le contrôle exécutif.

Janes et al. 2010/2018 — le switch grippé
Chez les fumeurs, les cues provoquent une activation de l’insula qui échoue à désactiver le DMN. Au lieu d’éteindre le DMN, l’insula se synchronise avec lui.
Des niveaux élevés de glutamate dans le dACC sont corrélés avec cette incapacité à supprimer le DMN.

Le cerveau est inondé de signaux excitateurs qui le verrouillent dans la rumination du craving.

Une insula hyper-réactive prédit l’échec du traitement. Ce n’est pas du « craving » — c’est une défaillance du système de filtrage.

Sridhanan et al. 2008 Janes et al. 2010, 2016, 2018

So in 2008, Sridhanan and colleagues, when there is a salient cue (in general) rAI disengages DMN and activates CEN Chez le patient dépendant, ce mécanisme est locked in. Quand on montre une cigarette au patient, l’Insula s’allume violemment. Mais au lieu d’éteindre le DMN, elle se synchronise avec lui. Le cerveau reste bloqué en mode interne – that is – this is what I want - rumination – and subsequent craving Janes (2016) a montré que c’est lié à la chimie : plus il y a de Glutamate dans le cingulaire antérieur (dACC), plus ce découplage est difficile. Le cerveau est inondé de signaux excitateurs qui le verrouillent dans la rumination du craving. Le patient ne peut pas activer son contrôle exécutif car l’interrupteur est physiquement bloqué vers l’intérieur. – cannot inhibit the inhibition

PERFUSION

Sullivan et al. 2013 — Hypoperfusion sélective de l’insula chez les alcooliques en sevrage. Le hub du SN manque littéralement de ressources hémodynamiques. La basse perfusion prédit l’échec de la connectivité fonctionnelle.

CONNECTIVITÉ

Liang et al. 2015 — Réduction de la connectivité SN (insula-dACC) ↔ DMN dans l’addiction à la cocaïne. Le switch inter-module est rompu : le cerveau ne peut pas sortir de l’état interne de craving.

STRUCTURE

Grodin et al. 2017 — Amincissement cortical et perte de volume dans les nœuds du SN (insula antérieure + ACC). Atrophie directement corrélée à l’impulsivité et la compulsivité. Les freins sont physiquement érodés.

Perfusion + connectivité + structure = convergence. Le SN n’est pas juste « offline » — il est physiquement érodé.

So last slide was SN + DMN are hypercoupled and cant be deconnected when drug cutes are there. Now we will show that the mechanics are broken Sullivan — First, we look at the physiology. Sullivan et al. used pCASL (Arterial Spin Labeling) to look at absolute blood flow in alcoholics. They found a selective perfusion deficit in the Insula, chez les alcooliques en début de sevrage. The ’hub’ of the Salience Network is literally starving for blood. Crucially, they showed that this low perfusion predicts the failure of functional connectivity. Liang — Liang shows us the resulting network crash in Cocaine Addiction. Using modularity analysis, they found that the Salience Network (SN) stops talking to the Default Mode Network (DMN). Normally, the SN acts as the ’Switch’ to toggle the brain from internal rumination (DMN) to external action (CEN). Liang shows this inter-module connectivity is disrupted. – Then SN is disconnected from DMN – so we stuck in this ruminative loop Grodin — Finally, is this just a functional glitch, or is the tissue actually gone? Grodin et al. provide the structural ground truth in alcohol dependence. They found significant cortical thinning and volume loss specifically in the Salience Network nodes (Anterior Insula and ACC). This structural atrophy was directly correlated with Impulsivity and Compulsivity. The ’brakes’ aren’t just functionally offline; they are physically eroded.

Bach et al. 2023 — le paradoxe de l’insula
L’insula est structuralement dégradée… mais sous stress, elle est fonctionnellement hyperactive.
Le stress sensibilise spécifiquement l’insula antérieure aux cues d’alcool. Le « switch brisé » se bloque en position ON quand le cortisol est élevé.

Cette sensibilisation insulaire médie le lien entre stress et rechute réelle sur l’année suivante. C’est l’empreinte biologique de l’hypothèse « automédication ».

Wijayendran et al. 2018 — cannabis et saillance aberrante
Le THC induit une attribution de saillance aberrante : le SN assigne de l’importance à des stimuli neutres ou non pertinents.

Chevauchement mécanistique entre addiction et psychose. Quand le SN tague des événements aléatoires comme « hautement significatifs » → paranoïa et pensée référentielle.

Le switch n’est pas juste grippé — il a perdu son filtre. Le bruit entre dans le système comme du signal.

Bach et al. 2023 Wijayendran et al. 2018

Now, here is the paradox. We just told you the Insula is ’offline’ (Sullivan/Grodin). So why do patients relapse so aggressively? Bach et al. (2023) introduce the concept of Stress-Induced Sensitization. They subjected patients to psychosocial stress (presentation in front of judges in white cotes) and then exposed them to alcohol cues. They found that stress didn’t just increase craving generally; it specifically sensitized the Anterior Insula to alcohol cues. The ’broken switch’ suddenly jams in the ’ON’ position when cortisol is high. Crucial mechanistic detail: This insular sensitization statistically mediated the link between stress and real-world relapse over the following year. This is the biological footprint of the ’self-medication’ hypothesis. Cannabis pivot: The Salience Network’s job is to filter ’signal’ from ’noise’. Wijayendran’s systematic review shows that THC induces Aberrant Salience Attribution. Instead of highlighting survival goals, THC causes the network to assign ’importance’ to irrelevant stimuli. This is the mechanistic overlap between Addiction and Psychosis. Synthèse cumulative: Sullivan (Perfusion) → Liang (Connectivité) → Grodin (Structure) → Bach (Réactivité sous stress) → Wijayendran (Saillance aberrante). Le switch n’est pas juste grippé — il a perdu son filtre.

Réseau

Nœuds clés

Réseau de saillance (SN)

dACC
Insula antérieure

Fonction normale

« The Switch »
Détecte les stimuli saillants, bascule DMN → CEN

Panne (addiction)

Échec du switch.
Insula atrophiée ou déconnectée. L’alarme sonne mais personne ne répond.

Réseau exécutif central (CEN)

dlPFC
Cortex pariétal post.

« The CEO »
Mémoire de travail, planification, inhibition top-down

Hors ligne.
Sans signal du SN, le CEN reste dormant. L’impulsion passe sans frein.

Réseau du mode par défaut (DMN)

mPFC / vmPFC
PCC

« The Daydreamer »
Pensée autoréférentielle, émotion, monitoring interne

Hyper-connecté.
Le DMN capture le SN. Cerveau verrouillé en rumination de craving.

Sullivan et al. 2013 Liang et al. 2015 Menon, 2011

Ce tableau résume les trois réseaux impliqués dans l’addiction et leur dysfonction. Réseau de saillance (SN) : dACC + Insula antérieure. C’est le « switch » — il détecte ce qui est saillant et bascule le cerveau du mode interne (DMN) au mode exécutif (CEN). Dans l’addiction, Sullivan montre une hypoperfusion sélective de l’insula. Liang montre une déconnexion SN-DMN. Le switch est grippé. Réseau exécutif central (CEN) : dlPFC + cortex pariétal postérieur. C’est le « CEO » — mémoire de travail, planification, inhibition top-down. Sans signal du SN, le CEN reste dormant. Le patient ne peut pas inhiber l’impulsion. Réseau du mode par défaut (DMN) : mPFC/vmPFC + PCC. C’est le « rêveur » — pensée autoréférentielle, émotion, monitoring interne. Dans l’addiction, le DMN capture le SN (Liang). Le cerveau est verrouillé en rumination de craving.

iRISA = Impaired Response Inhibition + Salience Attribution. Saillance démesurée pour la drogue, faillite de l’inhibition pour tout le reste.

Hijack de l’attention (SN → CEN)
Le SN (insula/dACC) « capture » les ressources du CEN (dlPFC) pour les réorienter vers la drogue. Le contrôle inhibiteur est impossible.

DMN surengagé (craving)
Le DMN (PCC/precuneus) est surengagé pendant le craving — rumination autoréférentielle. Cerveau verrouillé en mode interne.

De la volition à l’automaticité
Le réseau des habitudes (putamen/caudate) prédit initiation et rechute. Transition du volontaire vers l’automatisme compulsif.

Mémoire compromise
Le réseau de la mémoire (hippocampe) est crucial pour la flexibilité cognitive nécessaire à la récupération. Son engagement est compromis.

Le cerveau n’a pas juste perdu la capacité d’inhiber — il a réalloué son budget métabolique. Il survalorize la drogue et sous-valorize la réalité.

Zilverstand et al. 2018

Zilverstand et al. performed a massive systematic review to update the iRISA model. They mapped deficits across six large-scale networks: Reward, Habit, Salience, Executive, Memory, and Self-Directed. They found a system-wide functional inversion — a ’Flip’ in processing resources. 1. Task-Based Inversion (The ’Hijack’): When exposed to drug cues, all networks (Salience, Reward, Memory) become Hyper-Active. The brain recruits massive resources to process the drug. When exposed to non-drug rewards, these same networks are Hypo-Active/Blunted. The brain hasn’t just lost the ability to inhibit; it has reallocated its metabolic budget. 2. Resting-State Pathology (The ’Enslaved Executive’): The Executive Network shows decreased internal coupling — the ’CEO’ is weak. Simultaneously, it is hyper-coupled to Reward and Habit networks. The Prefrontal Cortex isn’t just ’offline’; it is actively enslaved by the striatum.

Niveau	Ce qui se passe	Neurobiologie
Détection normale	Le SN détecte les menaces réelles, bascule vers le CEN, se réinitialise. Ratio signal/bruit calibré.	SN calibré · DA = signal de prédiction normal (Menon 2011)
Anxiété	Le SN amplifie des menaces plausibles mais improbables. Hypervigilance, worry, scanning de menaces. Le filtre est trop sensible.	SN hyperactif · Stress → HPA → cortisol → sensibilisation DA (Howes & Murray 2014)
Expériences psychotiques	Le SN attribue de la saillance à des stimuli neutres. Paranoïa, hallucinations, idées de référence. Le filtre est cassé.	Saillance aberrante · DA sensibilisée (Kapur 2003) · Ratio signal/bruit effondré · mPFC construit le délire

Freeman 2015 (Lancet Psychiatry) : réduire le worry réduit les délires persécuteurs de 66% — l'anxiété MAINTIENT la psychose.
Goodkind 2015 (JAMA Psychiatry, n≈16 000) : perte de matière grise dans dACC + insula bilatérale = le seul finding commun à travers 6 diagnostics.

Kapur 2003 · Freeman 2007, 2015 · Howes & Murray 2014 · van Os 2016 · Goodkind 2015 · Menon 2011

« La différence entre anxiété et psychose est quantitative, pas qualitative. Le réseau de saillance est le hub commun. »

Le réseau de saillance (insula antérieure + dACC) est le filtre de pertinence du cerveau. Son job : détecter ce qui compte, supprimer ce qui ne compte pas, et basculer le cerveau du mode interne (DMN) vers le mode action (CEN). La dopamine est la monnaie moléculaire — elle encode « ça vaut la peine d’y prêter attention ». L’ESCALADE : 1. Normal — Le SN détecte correctement une menace → bascule vers le CEN → réponse appropriée → reset. Le ratio signal/bruit est bon. 2. Anxiété — Le stress chronique active l’axe HPA → cortisol → sensibilise les neurones dopaminergiques du VTA (Howes & Murray 2014, Lancet). Cortisol increases the gain of the SN, so salience signals at neutral intensity begin to activate salience, (intensity of signal) du SN est monté trop haut. Il détecte des menaces plausibles mais improbables — le regard d’un inconnu, un texto ambigu. Le filtre est trop sensible mais encore fonctionnel. C’est l’hypervigilance, le worry, le scanning de menaces. 3. Le point de bascule — Si le stress continue ou si le trauma a déjà amorcé le système (Denny 2018 dans le TPL : le SN ne s’habitue pas, il se SENSIBILISE entre les épisodes), la sensibilisation dopaminergique atteint un seuil où le SN commence à attribuer de la saillance à des stimuli GENUINEMENT NEUTRES. Un bruit aléatoire devient significatif. La présence d’un inconnu devient intentionnelle. C’est la saillance aberrante de Kapur (2003) — le ratio signal/bruit s’effondre. Le filtre n’est plus trop sensible, il est CASSÉ. 4. La couche de construction de sens — Une fois que le SN a flaggé un événement neutre comme important, le cortex préfrontal (mPFC) essaie de l’EXPLIQUER. Si la personne a des schémas négatifs (trauma, adversité), l’explication devient persécutoire : « ils me surveillent », « ce message était sur moi ». C’est le délire qui se forme. Ce n’est pas irrationnel — c’est une interprétation rationnelle d’un SIGNAL irrationnel. 5. Le cycle de maintien — L’insight de Freeman : l’anxiété (worry) est le MOTEUR qui maintient le cycle. Worry → scanning de menaces → plus de détections aberrantes → interprétation paranoïde → plus d’anxiété → plus de scanning. L’essai WIT (Freeman 2015, Lancet Psychiatry) a brisé le cycle au nœud du worry — réduire le worry réduit les délires persécuteurs de 66% par médiation. Le symptôme psychotique était MAINTENU par un processus anxieux. Goodkind et al. (2015, JAMA Psychiatry, ~16 000 participants) : la perte de matière grise dans l’insula antérieure bilatérale + dACC transdiagnostic structural abnormalities in a cingulo-insular network involved in salience detection, interoceptive-affective integration, and the recruitment of cognitive control. Executive dysfunction may be one behavioral expression of this broader network disturbance.

Profil :
Impulsive action • Poor inhibitory control • Low effortful control • Distractibility

⚠ Caveat — Arkell et al. 2022 (méta-analyse)
« Acute psychostimulant effects on the transdiagnostic dimension of impulse control appear modest and are concentrated in high-baseline-impulsivity contexts »

« Does not support extending stimulant treatment to externalizing more broadly »

TDAH-like ≠ prescription automatique de stimulants. Le phénotype doit DOMINER le profil.

En pratique, beaucoup de cliniciens prescrivent des stimulants off-label pour des patients qui ne cochent pas tous les critères TDAH mais qui ont un profil désinhibé/attentionnel marqué. La question : POURQUOI et COMMENT utiliser cet outil. Le profil dimensionnel aide : si l’attentional dyscontrol est le trait DOMINANT et que les substances sont secondaires, l’essai de stimulant a une logique. Nuance importante sur l’impulsivité : sur les échelles cliniques, les stimulants améliorent les trois domaines (inattention, hyperactivité, impulsivité). Mais sur les mesures neurocognitives objectives (stop-signal, CPT), l’effet sur l’inhibition de la réponse est PLUS MODESTE (~0.40 vs ~0.6–1.0 pour l’attention). Psychostimulants treat innatention, hyperactivity and impuslivty – but neurocognitively impulsivity is the least well treated, that is hwy breaking down the symtpoms into these domains help. Arkell et al. 2022 : les effets sur l’impulsivité sont « modest and concentrated in high-baseline-impulsivity contexts ». Mowlem 2023 : les déficits de SSRT PERSISTENT malgré la médication chez l’adulte. Conséquence clinique : si le profil du patient est surtout impulsif (pas inattentif), les stimulants ne sont pas la réponse complète. L’impulsivité pourrait être la dimension la plus résistante au traitement pharmacologique du TDAH. Retour sur Alex : Alex a des symptômes d’inattention + impulsivité + cannabis/alcool. Question clinique : l’attentional dyscontrol est-il le trait PRIMAIRE (substances = automédication) ou est-ce que la substance domine (inattention = secondaire à l’intoxication chronique) ? Le profil dimensionnel aide à poser la question — la réponse nécessite une évaluation longitudinale.

« Hostility, callousness, manipulativeness, dominance, aggression, and other conflict-laden interpersonal tendencies »
Circuits : « distinct affective-interpersonal features that do not map directly onto the reward and cognitive-control circuits » (DeYoung 2024, Krueger 2023)

L’asymétrie thérapeutique :
« When medication is used, it is usually directed toward ADJACENT states — reactive aggression, impulsive outbursts, affective lability — rather than antagonism itself »

Traitements : psychosociaux d’abord
Thérapie comportementale dialectique • Mentalisation • TCC (Gibbon 2020, Leichsenring & Leibing 2003)

Ce slide est le contrepoint du slide précédent. Le spectre désinhibé offre des cibles pharmacologiques. Le spectre antagoniste — non. Cette asymétrie est le message central de C3. « When medication is used in antagonistic presentations, it is usually directed toward ADJACENT states — reactive aggression, impulsive outbursts, affective lability, heightened arousal — rather than antagonism itself. » Le mot clé : « adjacent ». On ne traite pas l’antagonisme. On traite ce qui est AUTOUR — et ce sont des composantes qui chevauchent le spectre DÉSINHIBÉ. Quand on médicamentise un patient « antagoniste », on traite en fait la portion DÉSINHIBÉE de son profil. Pourquoi cette asymétrie ? DeYoung et al. (2024) et Krueger et al. (2023) : « antagonistic presentations involve distinct affective-interpersonal features that do not map directly onto the reward and cognitive-control circuits engaged by available pharmacotherapy. » Les circuits du reward et du contrôle cognitif — ceux qu’on peut moduler pharmacologiquement — ne sont pas les circuits principaux de l’antagonisme. L’antagonisme implique des processus interpersonnels, affectifs et de mentalisation qui sont mieux ciblés par les interventions psychosociales. C’est peut-être la leçon la plus importante de C3 : le profil dimensionnel ne dit pas seulement QUOI traiter. Il dit QUEL TYPE d’intervention utiliser. Désinhibé → pharmacologie possible. Antagoniste → psychosocial d’abord.

← DÉSINHIBÉ

Impulsif, désorganisé

ANTISOCIAL

Cross-loads (Krueger 2021, Cicero 2024)

ANTAGONISTE →

Calculé, callous

Profil A
Impulsif, désorganisé, mauvaises décisions
Souvent sous l’influence de substances
Regrette après

Pharmacologiquement traitable (partiellement)

Profil B
Calculé, callous, manipulateur
Agressivité proactive
Pas d’empathie ou empathie sélective

Pharmacologiquement peu traitable

Dimension	Score	Interprétation
Ext. désinhibé — substance	85%	Cannabis quotidien × 5 ans + binge drinking
Ext. désinhibé — attentionnel	65%	Difficultés de concentration, retards chroniques, impulsivité
Ext. antagoniste	15%	Pas de callousness ni manipulation — conflits impulsifs, pas calculés
Int. — distress	25%	Démoralisation secondaire — sa vie s'effondre
Int. — fear	8%	Pas de panique, pas de phobie, pas d'hypervigilance

Le médecin de famille voyait anxiété + dépression.
Le profil dit : externalisant désinhibé dominant. Le plan change.

Premier retour sur Alex. On a maintenant les outils pour cartographier son profil. Le profil d’Alex en détail : - Désinhibé-substance (élevé) : Cannabis quotidien × 5 ans + binge drinking weekends. Craving, habitude, automatismes. Le « pour l’anxiété » est une rationalisation — le profil montre que la récompense/désinhibition domine, pas la détresse. - Désinhibé-attentionnel (modéré-élevé) : Difficultés de concentration de longue date, retards chroniques, impulsivité au travail. Phénotype TDAH-like, jamais évalué. Si ces symptômes précèdent l’usage de substances (à vérifier à l’anamnèse), le TDAH est probablement le trait primaire. - Antagoniste (bas) : Pas de callousness, pas de manipulation. Ses conflits au travail sont impulsifs (il s’emporte et regrette), pas calculés. C’est un point CRUCIAL : Alex n’est pas « antisocial » au sens antagoniste. Il est désinhibé. - Internalisant-distress (faible) : Humeur basse = démoralisation secondaire. Sa vie s’effondre → il est triste. Si on traite la désinhibition et que sa vie se stabilise, la « dépression » va probablement se résoudre sans intervention spécifique. - Internalisant-fear (minimal) : Pas de panique, pas de phobie, pas d’hypervigilance. L’« anxiété » rapportée par le médecin de famille est probablement de l’inquiétude situationnelle. Le point pédagogique : Sans le profil dimensionnel, le médecin de famille aurait probablement prescrit un ISRS (pour « anxiété + dépression »). Avec le profil, le plan est radicalement différent : (1) évaluer le TDAH proprement, (2) traiter les substances (réduction/counselling, naltrexone si alcool sévère), (3) monitorer l’humeur — elle va probablement s’améliorer si la désinhibition est traitée.

Stéphane, 35 ans

Deux arrestations pour conduite avec facultés affaiblies (DUI)
Dette de jeu significative
Infidélités répétées
En couple, se décrit comme « impulsif mais pas méchant »
Score AUDIT = 24
Se dit prêt à changer pour ses enfants

Question aux résidents :
Où placez-vous Stéphane sur les deux axes ?
Désinhibé ? Antagoniste ? Les deux ?

Exercice interactif rapide. Stéphane est un cas qui force les résidents à utiliser la distinction désinhibé/antagoniste sur le vif. Le profil de Stéphane : - DUI + jeu + AUDIT 24 → substance-related élevé - « Impulsif mais pas méchant » → attentional dyscontrol probable (il reconnaît le pattern) - Infidélités → AMBIGUË — impulsivité sexuelle (désinhibé) ou insensibilité au partenaire (antagoniste) ? Les deux sont possibles. - « Prêt à changer pour ses enfants » → si sincère, argument contre l’antagonisme élevé (un callous ne s’engage pas pour les autres) Le point pédagogique : Le profil est PRINCIPALEMENT désinhibé. L’infidélité est l’élément ambigu. En pratique, on ne tranche pas sur un seul comportement — on regarde le PATTERN. Si les infidélités sont impulsives (opportunistes, regrettées après) = désinhibé. Si elles sont planifiées, sans remords = antagoniste. Ne pas passer plus de 3-4 minutes sur cet exercice. L’objectif est de mettre en pratique, pas de débattre longuement. Prendre 2-3 réponses et avancer. Valider les réponses qui identifient le profil principalement désinhibé avec une zone grise sur l’antagonisme (les infidélités). C’est exactement le type d’ambiguïté que le profil dimensionnel aide à résoudre — pas en donnant une réponse binaire, mais en identifiant les zones à explorer davantage.

Données génomiques — Davis et al. 2025a

Corrélation int × ext : r ≈ .45–.54 (Achenbach 2016)
« Many of the same genetic risk variants contribute to both »
Dimensions distinguables, mais vulnérabilité génétique commune

Patterns cliniques fréquents
Le profil dimensionnel capte les DEUX axes simultanément — le DSM force un « principal » et des « comorbides »

Substance use + dépression
TDAH + anxiété
Impulsivité + démoralisation

Alex : son internalisant faible est SECONDAIRE au désinhibé. Traiter le désinhibé d’abord.

La donnée génomique (Davis et al. 2025a) : « Genomic data support starting treatment at the broadest relevant level before drilling down to narrower symptom clusters. Davis et al. analyzed the genetic architecture of externalizing and internalizing, reporting two findings with direct clinical relevance: these constructs are distinguishable dimensions, yet many of the same genetic risk variants contribute to both. » Ce que ça veut dire en clinique : un patient peut avoir un profil mixte (externalisant + internalisant élevés) et les deux ne sont pas indépendants — ils partagent une vulnérabilité génétique commune. Traiter l’un peut améliorer l’autre. Le piège clinique : Le médecin de famille d’Alex l’a référé pour « anxiété et dépression » (internalisant). Un traitement catégoriel classique aurait été : ISRS + psychothérapie pour anxiété/dépression. Mais le profil montre que l’internalisant est SECONDAIRE — c’est de la démoralisation causée par la désorganisation de vie (désinhibition). Traiter l’internalisant sans traiter le désinhibé = mettre un pansement sur un symptôme en ignorant la cause. « This pattern mirrors the clinical reality that broad negative affectivity and disinhibition often co-occur. » La cooccurrence est la norme, pas l’exception. Le profil dimensionnel permet de voir les deux simultanément et de prioriser.

Substance
AUDIT alcool — 10 items, ≥8 = risque
DAST-10 drogues — 10 items, ≥3 = problématique
FTND tabac — 6 items
Craving VAS échelle visuelle analogue

Attentional dyscontrol
ASRS v1.1 screening TDAH — 6 items (OMS)
WURS rétrospectif enfance

Antagonisme
PID-5 domaine Antagonism
PCL-R si contexte forensique

Broad externalizing
ESI Externalizing Spectrum Inventory (Krueger)

Le balayage dimensionnel INCLUT l’externalisant. Si vous ne le mesurez pas, vous ne le verrez pas.

Ce slide est le pendant du slide d’évaluation de C2 (Section 3). Le message : le balayage dimensionnel qu’on a vu en C2 ne couvre pas seulement l’internalisant — il DOIT inclure l’externalisant. Instruments clés : - AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) : 10 items, sensibilité/spécificité élevée pour usage à risque et dépendance. Score ≥8 = usage à risque, ≥20 = dépendance probable. Rapide, gratuit, validé dans 40+ pays. - DAST-10 (Drug Abuse Screening Test) : 10 items oui/non. Score ≥3 = usage problématique. - FTND (Fagerström Test for Nicotine Dependence) : 6 items. Utilisé pour guider le choix de traitement (patch vs varenicline). - ASRS v1.1 (Adult ADHD Self-Report Scale) : 6 items de screening développé par l’OMS. Sensibilité 68.7%, spécificité 99.5% pour TDAH adulte. Si positif → évaluation complète (DIVA 5.0 ou entrevue structurée). - WURS (Wender Utah Rating Scale) : Mesure rétrospective des symptômes TDAH dans l’enfance. Utile pour évaluer si le phénotype attentionnel précède l’usage de substances. - PID-5 (Personality Inventory for DSM-5) : Le domaine « Antagonism » du PID-5 mesure manipulativeness, deceitfulness, grandiosity. C’est l’instrument le plus accessible pour le spectre antagoniste en clinique générale. - ESI (Externalizing Spectrum Inventory) : L’instrument le plus complet pour l’externalisant (Krueger et al.), mais long (160 items). Version courte disponible. Le message pour les résidents : Si vous utilisez seulement PHQ-9 + GAD-7 (comme beaucoup de cliniques le font), vous ne verrez QUE l’internalisant. Ajouter AUDIT + ASRS prend 5 minutes et ouvre la fenêtre sur l’externalisant. Le profil dimensionnel complet nécessite les deux fenêtres.

C3

Sous le comportement, les circuits

Pourquoi la désinhibition répond aux médicaments — et l’antagonisme, non

Transition vers la Section 3 (circuits). Le message : jusqu’ici on a décrit la STRUCTURE de l’externalisant. Maintenant on va comprendre le POURQUOI — pourquoi le spectre désinhibé et le spectre antagoniste ont des destins thérapeutiques si différents. La réponse est dans les circuits. Rappel aux résidents : C1 a couvert la neuroanatomie (dlPFC, OFC, NAcc, VTA, amygdale, insula). C3 va reprendre ces structures mais les organiser en CIRCUITS fonctionnels liés à l’externalisant. Le lien C1 → C3 est direct. Ce qu’on va voir en Section 3 : (1) le circuit mésolimbique de récompense (VTA → NAcc → PFC) — le substrat de la désinhibition, celui que la pharmacologie peut moduler ; (2) le circuit de contrôle cognitif (dlPFC → dACC) — le frein défaillant dans le TDAH-like ; (3) les circuits affectifs-interpersonnels — ceux qui sous-tendent l’antagonisme et que la pharmacologie actuelle ne cible pas bien. Cette asymétrie circuit-based explique pourquoi certaines dimensions répondent aux médicaments et d’autres non.

Voie mésolimbique

VTA → NAcc → mPFC

Dopamine = signal de prédiction de récompense (Schultz), pas de « plaisir »

1. WANTING

Anticipation — NAcc, dopamine « Je veux cette chose » = craving

2. LIKING

Consommation — opioïdes endogènes Plaisir proprement dit, érodé par tolérance

3. LEARNING

Consolidation — PFC, hippocampe Cue-reactivity : le cerveau apprend les indices

En C1 on a vu ce circuit pour les biotypes. Ici on le voit pour l’externalisant.

This slide covers Stages 1+2. The reward circuit (VTA→NAcc) = Stage 1 (binge/intoxication). The wanting/liking/learning framework naturally maps to the allostatic degradation: wanting persists, liking erodes, learning creates cue-reactivity. Your existing notes already cover this well. Le circuit mésolimbique : VTA (ventral tegmental area) → NAcc (nucleus accumbens) → mPFC (medial prefrontal cortex). La dopamine est le neurotransmetteur clé, mais son rôle est mal compris dans la culture populaire. Schultz et al. ont montré que la dopamine code la PRÉDICTION de récompense (reward prediction error), pas le plaisir lui-même. C’est un signal d’apprentissage : « ça vaut la peine de prêter attention à ça ». Les trois phases (Berridge & Robinson) : 1. Wanting (anticipation) : NAcc, dopamine. « Je veux cette chose. » C’est le craving. C’est ce qui fait qu’un alcoolique sent l’odeur d’un bar et son corps se met en mode recherche. 2. Liking (consommation) : Opioïdes endogènes, pallidum ventral. Le plaisir proprement dit. Souvent préservé au début de l’addiction, puis érodé (tolérance). 3. Learning (consolidation) : PFC, hippocampe. « Ce stimulus prédit une récompense. » C’est ce qui crée la cue-reactivity — le cerveau apprend que certains indices (lieu, odeur, personne) prédisent la substance. Le lien avec l’externalisant : Dans le spectre désinhibé-substance, le circuit de récompense est DYSRÉGULÉ : wanting excessif (craving pathologique), liking diminué (tolérance → besoin de doses croissantes), learning trop efficace (cue-reactivity intense, automatismes). C’est un circuit qu’on PEUT moduler pharmacologiquement — naltrexone bloque les récepteurs opioïdes (réduit liking et indirectement wanting), acamprosate stabilise le glutamate (réduit les craving post-sevrage), GLP-1 agonistes semblent réduire le wanting par des mécanismes encore mal compris.

Circuit de contrôle inhibiteur

dlPFC + dACC → inhibition → NAcc / Amygdale

Dans l’externalisant désinhibé : contrôle top-down AFFAIBLI → le circuit de récompense domine

dlPFC — « Directeur exécutif »

Planification, working memory, inhibition de la réponse automatique. Hypoactivation en go/no-go et Stroop chez les patients désinhibés.

dACC — « Moniteur de conflit »

Détecte les erreurs, signale qu’il faut changer de stratégie. Partie du salience network (revu en C1). Ne signale pas le conflit → mauvais choix.

Krueger 2023 : « weak cognitive control » = la liability partagée

So the motivation ciruits push us to use. But naturally motivation ciruits push us to do anything. We also have a mechanism to break us or stop us from goin the dlPFC to dACC which will send inihbiitory messages to NACC and amygdala. . Le dlPFC — le « directeur exécutif » — gère la planification, la working memory, l’inhibition de la réponse automatique. Chez les patients désinhibés, il est hypoactif en go/no-go et en Stroop : le frein ne s’enclenche pas assez fort. Le dACC — le « moniteur de conflit », partie du salience network revu en C1 — détecte normalement quand la réponse automatique entre en conflit avec la réponse souhaitée. Quand il ne signale pas ce conflit, le patient ne voit même pas qu’il fait un mauvais choix. Si on revient à Koob & Volkow : c’est le Stade 3, le système « Stop » brisé. Le même circuit qu’on a décrit pour l’addiction s’applique à tout le spectre désinhibé. Krueger 2023 résume : « weak cognitive control and mesolimbic reward-system dysfunction as shared liabilities. » On a maintenant les deux pièces — l’accélérateur ET le frein. Au prochain slide : pourquoi ça veut dire qu’on a des leviers pharmacologiques.

Deux circuits modulables = deux familles de leviers pharmacologiques

1. REWARD CIRCUIT

VTA → NAcc → réduire le wanting/craving

Naltrexone (antagoniste opioïde)
Acamprosate (stabilise glutamate)
GLP-1 agonistes (mécanismes émergents)

2. CONTROL CIRCUIT

dlPFC → NAcc → renforcer le frein

Stimulants (méthylphénidate, amphétamines)
Non-stimulants (atomoxétine, guanfacine)
Efficaces surtout si phénotype TDAH-like

« La désinhibition repose sur des circuits qu’on SAIT moduler. Pas parfaitement — mais on a des leviers. »

On vient de décrire deux circuits — l’accélérateur et le frein. Le point de ce slide : pour CHACUN de ces circuits, des médicaments existent déjà. Calmer l’accélérateur (circuit de récompense — Koob Stades 1+2) : Naltrexone (réduit le renforcement positif de l’alcool), acamprosate (réduit le craving post-sevrage), GLP-1 agonistes (mécanismes émergents sur le reward-seeking). Renforcer le frein (circuit de contrôle — Koob Stade 3) : Stimulants (meilleur contrôle top-down via le PFC), non-stimulants (atomoxétine, guanfacine). Efficaces surtout quand le phénotype TDAH-like domine. Les effets sont modestes à modérés — NNT de 7-12 pour les TUS, vs ~5-7 pour un ISRS en dépression. Pas parfaitement, mais on a des leviers. C’est la bonne nouvelle du spectre désinhibé. La mauvaise nouvelle vient au prochain slide : pour le spectre antagoniste, les circuits impliqués sont DIFFÉRENTS — et on n’a pas les mêmes leviers.

Les circuits de l’antagonisme sont DIFFÉRENTS — interpersonnels, distribués, complexes

Empathie / Mentalisation

TPJ + STS

Jonction temporo-pariétale, sulcus temporal supérieur. Theory of mind, prise de perspective. Hypoactivation chez les patients avec traits psychopathiques.

Régulation interpersonnelle

OFC + vmPFC

Évaluation de la valeur des relations, decision-making social, prise de décision morale. Dysfonction dans le spectre antagoniste.

Réactivité affective

Amygdale (pattern ≠)

Pattern DIFFÉRENT de l’internalisant : hypoactive pour détresse d’autrui, normale/hyperactive pour menaces personnelles. Impossible à cibler simplement.

DeYoung 2024 : « distinct affective-interpersonal features that do not map directly onto reward and cognitive-control circuits »

« Aucun médicament ne donne de l’empathie. Aucun médicament n’enseigne la mentalisation. »

On vient de voir que la désinhibition est traitable PARCE QUE ses circuits — récompense et contrôle cognitif — sont modulables pharmacologiquement. L’antagonisme — non. Pourquoi ? DeYoung et al. (2024) : « antagonistic presentations involve distinct affective-interpersonal features that do not map directly onto the reward and cognitive-control circuits engaged by available pharmacotherapy. » Les circuits de l’antagonisme sont AUTRES : - TPJ + STS : mentalisation, prise de perspective. Hypoactifs chez les patients avec traits psychopathiques. OFC + vmPFC : évaluation de la valeur des relations, decision-making social et moral – dysfunctional in antagonistic. Amygdale : pattern DIFFÉRENT de l’internalisant. Hypoactive pour la détresse d’autrui, mais normale/hyperactive pour les menaces personnelles. On ne peut pas simplement la « bloquer » ou « activer ». Ces processus sont interpersonnels — ils se jouent ENTRE les personnes. tient est « traitable » ou non.

Finding 1 — EXT et INT sont génétiquement distincts

409 loci identifiés pour EXT, 85 pour INT. L’externalisant est plus hétérogène génétiquement que l’internalisant — ce sont des construits différents, pas un seul facteur qui s’exprime autrement.

Finding 2 — Mais les variants de risque se chevauchent

~97% des variants causaux se retrouvent dans les deux spectres, 63% dans la même direction. La comorbidité EXT + INT est GÉNÉTIQUE — traiter un spectre peut améliorer l’autre.

Finding 3 — La génomique pointe vers des médicaments EXISTANTS

En croisant les gènes EXT avec les bases de données pharmacologiques : naltrexone, topiramate, gabapentine, dextroamphétamine… Des molécules qu’on utilise déjà, validées par la génomique du spectre.

La génomique valide l’approche dimensionnelle : de la pharmacothérapie par substance → par PROCESSUS
Davis et al. 2025a (Psychological Medicine) · Davis et al. 2025b (medRxiv preprint)

So the psychometric data suggest that Internalizing and externalizing are separate dmains Genretically this holds true too! FINDING 1 — EXT ET INT SONT GÉNÉTIQUEMENT DISTINCTS Le meilleur modèle génomique est un modèle à 2 facteurs corrélés (EXT + INT, rg = 0.37). Pas un p-factor unique, pas trois facteurs — deux. Exactement la structure HiTOP. GWAS identifie 409 loci pour EXT, 85 pour INT, 256 pour le facteur partagé. Ce qui est nouveau : EXT montre PLUS d’hétérogénéité génétique que INT (83 variants à effets variables across traits EXT, vs 41 pour INT). Ça confirme au niveau génomique ce qu’on a posé en slide 6 : l’externalisant est une confédération de construits avec des bords flous, pas un édifice unitaire. L’internalisant est plus serré génétiquement — un seul facteur latent domine (negative affectivity). L’externalisant a plusieurs sous-structures génétiques qui covarient sans se confondre. Les corrélations génétiques sont aussi distinctes : EXT corrèle le plus avec le tabagisme (rg = 0.79), le faible statut socioéconomique (rg = 0.68). INT corrèle avec mood swings (rg = 0.90), neuroticism (rg = 0.89), douleur chronique. Deux profils de corrélations différents = deux construits biologiquement distincts. FINDING 2 — MAIS LES VARIANTS DE RISQUE SE CHEVAUCHENT Le paradoxe : malgré un rg modeste de 0.37, les modèles MiXeR montrent que ~97% des variants causaux d’EXT et ~92% d’INT se retrouvent dans les deux spectres. 63% avec effets concordants. Les construits sont distinguables, mais la machinerie génétique sous-jacente est largement partagée. So the shared findings suggest that shared liability for psychopathology and moreover, show that the machinery to develop psychopathology is largely shared but can lead to different expressions FINDING 3 — LA GÉNOMIQUE RETROUVE NOS MÉDICAMENTS Interestingly genetic data demonstrates tht the geens implicated in externalizing code for proteins related to the medictions we use to tret extanlizing like naltrexone, topiramate, lamotrigine, dextroamphétamine, baclofen, méthadone. Gènes partagés EXT+INT : DRD2 (récepteur dopamine D2 — reward et mood), NCAM1 (plasticité synaptique), DCC (développement neuronal). DRD2 est la cible des antipsychotiques mais aussi du craving — il est au carrefour des deux spectres. Types cellulaires : les gènes EXT sont exprimés dans les neurones dopaminergiques + GABAergiques + corticaux + pyramidaux hippocampiques — des circuits larges et modulables. Les gènes INT sont plus étroitement associés aux neurones GABAergiques seuls. Ça rejoint l’asymétrie clinique : EXT a des circuits accessibles à la pharmacologie, INT est plus ciblé sur la valence négative. Le message : les données génomiques confirment que (1) le spectre externalisant existe comme construit biologique, (2) il est distinct de l’internalisant mais partage une machinerie de risque, et (3) les médicaments qu’on utilise déjà ciblent effectivement les produits de ses gènes. La Section 4 va maintenant utiliser ces agents concrètement.

	Désinhibé	Antagoniste
Circuits	Reward + control (modulables)	Interpersonnels (complexes, distribués)
Pharmacologie	Oui — substance-specific + TDAH-like	Limitée — états adjacents seulement
Psychothérapie	Motivationnelle, TCC	MBT, DBT
Le profil dit…	QUOI cibler	QUEL TYPE d'intervention

Le modèle dimensionnel ne dit pas seulement QUOI cibler — il dit QUEL TYPE d'intervention utiliser.

Ce slide résume tout ce qu’on a vu depuis la Section 2. C’est le take-home de la première moitié du cours. L’asymétrie en un tableau : Le spectre désinhibé repose sur des circuits qu’on sait moduler (reward, cognitive control). Le spectre antagoniste repose sur des processus interpersonnels que les médicaments ne touchent pas directement. Le profil dimensionnel ne dit pas seulement QUOI cibler — il dit QUEL TYPE d’intervention utiliser. C’est ici que le modèle est plus puissant que le DSM : Le DSM dit « trouble de la personnalité antisociale → chercher un traitement ». Le profil dimensionnel dit « antisocial-désinhibé → pharmacologie + psychothérapie » ou « antisocial-antagoniste → psychothérapie d’abord, médicaments pour les états adjacents ». L’information est qualitativement DIFFÉRENTE. Le parallèle avec C2 : En C2, la distinction Fear vs Distress déterminait le CHOIX de médicament (extinction/BZD vs ISRS+NE/DA). Ici, la distinction désinhibé vs antagoniste détermine le TYPE D’INTERVENTION (pharmacologie vs psychothérapie). Le modèle dimensionnel travaille à un niveau plus fondamental pour l’externalisant que pour l’internalisant.

C3

On sait ce qu’Alex A. Mais que fait-on ?

Après la pause : traiter dimensionnellement — le désinhibé, l’antagoniste, et la frontière GLP-1

Dernier slide avant la pause. Laisser la question en suspens : on a profilé Alex, on comprend ses circuits, mais on n’a pas encore dit quoi FAIRE. La Section 4 (après la pause) est le cœur clinique du cours. Rappeler aux résidents de réfléchir pendant la pause : « Si vous étiez le psychiatre d’Alex, par quoi commenceriez-vous ? Quels traitements ? Dans quel ordre ? » C’est un bon exercice de pré-activation avant la section traitement. La pause est aussi un moment où les résidents peuvent poser des questions informelles — souvent les meilleures questions émergent là. Rester disponible. Le message implicite de ce slide de transition : on a fait le travail théorique (structure + circuits), maintenant on passe à la clinique. La deuxième moitié du cours est entièrement pratique.

En C2 (internalisant) :
ISRS (broad) → Fear vs Distress → composante résiduelle
Entrée au SUPRASPECTRE

Un agent couvre le spectre large

En C3 (externalisant) :
Pas de « broad coverage » comme l’ISRS
Entrée au SOUS-FACTEUR dominant

Substance vs Attentionnel vs Antagoniste

La logique est la même : supraspectre → sous-facteur → composante
Mais l’entrée est différente. L’externalisant n’a pas (encore) d’agent broad-spectrum.
On entre par le sous-facteur dominant — et on adapte la MODALITÉ d’intervention.

Ce slide relie C3 au modèle de C2. La logique par paliers (supraspectre → sous-facteur → composante) est la même, mais l’application est DIFFÉRENTE. En C2 : L’internalisant a un agent broad-spectrum (ISRS) qui couvre le supraspectre. On commence large, puis on drill down. C’est élégant et progressif. En C3 : L’externalisant n’a PAS (encore) d’agent broad-spectrum. « Current pharmacologic treatment of externalizing remains limited and uneven, particularly once the presentation extends beyond disinhibited processes. » On ne peut pas commencer par le supraspectre. On doit entrer par le sous-facteur dominant. Ce que ça veut dire en pratique : 1. Identifier quel sous-facteur domine (substance ? attentionnel ? antagoniste ?) 2. Traiter ce sous-facteur avec les agents disponibles 3. Évaluer l’impact sur les autres dimensions QUESTION À POSER AUX RÉSIDENTS : « Est-ce que l’externalisant aura UN JOUR un traitement broad-spectrum, comme l’ISRS l’est pour l’internalisant ? » Laisser 30 secondes de réflexion. Ma position (Laurent) : probablement pas. Et les données de Davis 2025a expliquent pourquoi. L’externalisant montre PLUS d’hétérogénéité génétique que l’internalisant (83 variants à effets variables across EXT traits vs 41 pour INT). Le rg interne de l’internalisant est dominé par un facteur latent quasi-unique (negative affectivity). L’externalisant, ce sont des construits MULTIPLES avec des bords flous — substance-related, attentional dyscontrol, antagonisme — qui co-varient suffisamment pour former un supraspectre statistique, mais pas assez pour qu’un seul agent les couvre tous. C’est une confédération, pas un état unitaire. Les données corrélationnelles montrent que ces sous-facteurs partagent de la variance, mais pas assez pour qu’un traitement unique traverse le spectre. Les GLP-1 POURRAIENT couvrir le désinhibé-substance (signal across alcool + nicotine + possiblement opioïdes), mais même ça ne toucherait pas l’attentionnel ni l’antagoniste. Un « ISRS de l’externalisant » est probablement un mirage — et c’est OK. Le modèle dimensionnel est puissant JUSTEMENT parce qu’il dit : descends au niveau du sous-facteur, c’est là que les cibles sont.

Reward-seeking dominant
Naltrexone
Antagoniste mu-opioïde
PREDICT 2018 : −83% heavy drinking chez reward drinkers

Bloque le renforcement positif (liking → wanting ↓)

Negative affect / withdrawal dominant
Gabapentine
Alpha-2-delta Ca²⁺ → glutamate ↓, GABA ↑
Mason 2014 : NNT=5 (no heavy drinking), sommeil F=136

Insomnie, anxiété, dysphorie de sevrage prolongé

Acamprosate
Stabilise glutamate post-sevrage. Evidence plus ambiguë pour le matching dimensionnel (PREDICT négatif).

Topiramate
Multi-cible : reward + glutamate + impulsivité. ≥ naltrexone en head-to-head (Morley 2024).

If you want to go dimensional within a alcohol use or drug use disorder - use this When reward seeking is dominant – I am dirnking for the fun – nalr=trexone seems to work better because NALTREXONE — REWARD-SEEKING (renforcement positif) Mécanisme : antagoniste mu-opioïde. Bloque le renforcement positif (le « liking ») → le wanting (craving) s’éteint progressivement. Extinction pharmacologiquement assistée. Evidence pour le matching dimensionnel : • PREDICT (Mann et al. 2018, Neuropsychopharmacology, 43(4):891-899, DOI: 10.1038/npp.2017.282, n=426) : RCT avec classification reward vs relief drinkers (Inventory of Drinking Situations). Reward drinkers sous naltrexone → RÉDUCTION DE 83% du risque de heavy drinking vs placebo (HR=0.17). Chez les non-reward drinkers, l’effet est dilué (HR non significatif). C’est l’argument le plus fort pour le matching dimensionnel. • Witkiewitz 2019 (ACER) : réplication. Reward drinkers sous naltrexone = moins de drinks per drinking day. La réduction du craving MÉDIATISE l’effet — c’est bien le processus reward qui est ciblé. • Maisel 2013 (Addiction, méta-analyse, 64 RCTs) : naltrexone → effet plus fort sur heavy drinking (g=0.189) et craving (g=0.144). L’acamprosate → effet plus fort sur abstinence pure (g=0.359). Profils d’efficacité DIFFÉRENTS = processus différents. • Davis 2025b : naltrexone apparaît comme druggable target dans le drug repurposing des gènes EXT — validation génomique que c’est un agent du spectre externalisant. When patient is more anxious more withdrwal symtpoms gabapentin works – because GABAPENTINE — NEGATIVE AFFECT / WITHDRAWAL (renforcement négatif) Mécanisme : PAS un agoniste GABA malgré le nom. Se lie à la sous-unité alpha-2-delta-1 des canaux calciques voltage-dépendants → réduit la libération présynaptique de glutamate. Normalise le stress-GABA dans l’amygdale étendue. Cible dimensionnelle : le « protracted abstinence syndrome » — insomnie, anxiété, dysphorie, craving qui persistent des semaines/mois après le sevrage. Le patient boit pour ÉVITER le malaise, pas pour chercher la récompense. Evidence : • Mason et al. 2014 (JAMA Internal Medicine, n=150, double-aveugle, dose-ranging) : 1800mg → no heavy drinking 44.7% vs placebo 22.5% (NNT=5). Abstinence complète 17% vs 4.1% (NNT=8). Effets sur le sommeil (F=136, p<0.001) et l’humeur (BDI F=7.37, p=0.001) et le craving (ACQ F=3.56, p=0.029). Le profil d’efficacité est exactement le negative affect : sommeil + humeur + craving = les 3 piliers du protracted withdrawal. • C’est l’agent idéal quand le patient dit : « je ne bois pas pour le fun, je bois parce que sinon je dors pas / je suis anxieux / je me sens mal ». Ce profil = negative affect dominant = gabapentine. Pourquoi gabapentine plutôt qu’acamprosate pour ce profil : L’acamprosate cible aussi le glutamate post-sevrage, mais l’evidence pour le matching dimensionnel est plus ambiguë. L’étude PREDICT n’a PAS confirmé un avantage significatif chez les « relief drinkers ». La réanalyse COMBINE (Roos 2017) montre un signal modeste (d=0.24) dans la classe high-relief, mais pas robuste. Le modérateur le plus clair pour l’acamprosate est la détox préalable (Maisel 2013 : g=0.455 avec détox vs 0.074 sans) — pas le profil relief per se. L’acamprosate reste un agent valide (Reus 2018 Rec. 1B), mais pour le matching dimensionnel spécifique negative-affect → la gabapentine a des données plus propres. LES NUANCES : ACAMPROSATE — toujours en 1ère ligne (Reus 2018 Rec. 1B) mais le matching dimensionnel est moins clair. Co-agoniste partiel NMDA, stabilise le glutamate. Meilleur en maintien de l’abstinence post-détox (Maisel 2013 g=0.359 abstinence). En pratique, si le patient est déjà abstinent et veut le rester → acamprosate. Si le patient boit encore et le negative affect domine → gabapentine a plus de données. TOPIRAMATE — l’agent multi-dimensionnel. Mécanisme multi-cible : (1) antagoniste AMPA/kainate (glutamate ↓), (2) facilitation GABA-A, (3) inhibe la DA dans le corticomésolimbique (reward ↓), (4) canaux sodiques. Cible simultanément reward + withdrawal + impulsivité. • Johnson 2007 (JAMA, n=371) : p<0.001 sur tous les outcomes. • Morley & Kranzler 2024 (AJP, n=147, head-to-head) : ≥ naltrexone, SUPÉRIEUR sur drinks/drinking day, IMC, craving, GGT. • Davis 2025b : topiramate + lamotrigine = druggable targets EXT — validation génomique. • Pas en 1ère ligne à cause de la tolérance (paresthésies 51%, troubles cognitifs 15%). Mais puissant quand naltrexone/gabapentine échouent, surtout si impulsivité élevée ou IMC élevé. Le caveat : ~50% des patients sont mixtes reward + relief (Roos 2017). Le matching n’est pas binaire. Mais la DIRECTION est claire : identifier le processus dominant et commencer par là. Le topiramate est le filet de sécurité multi-cible quand le profil est mixte ou résistant. SYNTHÈSE : • Reward-seeking dominant → naltrexone (PREDICT 2018, emerging evidence) • Negative affect / withdrawal dominant → gabapentine (Mason 2014, NNT=5) • Maintien abstinence post-détox → acamprosate (Maisel 2013) • Profil mixte ou résistant → topiramate (Johnson 2007, Morley 2024) • Guidelines : Reus 2018 APA → naltrexone/acamprosate 1ère ligne (1B), topiramate/gabapentine 2ème ligne (2C)

Opioïdes — traitement de maintien
Buprénorphine
agoniste partiel → stabilise le circuit sans suractivation
Méthadone
agoniste complet → cas sévères / échecs buprénorphine
Cible : craving + withdrawal drive

Nicotine
Varénicline
agoniste partiel α4β2 → réduit wanting + blunts liking
NRT
remplacement direct → sevrage graduel
Bupropion
DA/NE → aide l’anhédonie de sevrage

Substance-specific POUR L’INSTANT. Mais les processus sont les mêmes :
craving, reward-seeking, withdrawal-avoidance — des DIMENSIONS, pas des substances.

Yakovenko et al. 2024

Ce slide complète la pharmacothérapie substance-specific. Opioïdes — « For opioid use disorder, maintenance treatment with buprenorphine or methadone targets craving and withdrawal drive. » Le mot « maintenance » est clé — ce n’est pas un traitement aigu, c’est une stabilisation chronique du circuit. L’analogie avec l’insuline pour le diabète est classique et valide. Buprénorphine : Agoniste partiel mu → active le récepteur suffisamment pour prévenir le sevrage et réduire le craving, mais pas assez pour produire l’euphorie de l’héroïne/fentanyl. C’est un « plafond pharmacologique ». Le circuit est stabilisé, pas suractivé. Nicotine — « Nicotine dependence follows a similar maintenance logic, with varenicline, nicotine replacement therapy, or bupropion as first-line options (Yakovenko et al., 2024). » Varénicline : Agoniste partiel des récepteurs nicotiniques α4β2. Mécanisme élégant : (1) active partiellement le récepteur → réduit le sevrage (wanting ↓), (2) bloque l’effet complet de la nicotine si le patient fume → réduit le renforcement (liking ↓). Même logique que la buprénorphine — agoniste partiel = stabilisation. Le point transdiagnostique : « These agents remain largely specific to their respective substance presentations. » C’est la limite actuelle. Naltrexone pour l’alcool, buprénorphine pour les opioïdes, varénicline pour la nicotine — chaque agent est limité à sa substance. Mais les PROCESSUS qu’ils ciblent (craving, reward-seeking, withdrawal-avoidance) sont les mêmes. C’est pourquoi la frontière GLP-1 est excitante — elle pourrait être le premier traitement qui traverse les substances.

Quand l’attentional dyscontrol DOMINE le profil :

Évaluation TDAH complète (DIVA 5.0 ou équivalent)
Symptômes AVANT l’usage de substances ? → argument pour TDAH primaire
Stimulants : méthylphénidate, amphétamines → DA/NE dans PFC → meilleur contrôle top-down
Non-stimulants : atomoxétine, guanfacine

⚠ Arkell et al. 2022 (méta-analyse) :
« Does not support extending stimulant treatment to externalizing more broadly »

La règle : TDAH = un diagnostic dans le profil, pas un raccourci pour « impulsif »

Ce slide précise quand les stimulants sont indiqués — et quand ils ne le sont pas. Le mot clé : « predominates ». Pas « est présent ». L’attentional dyscontrol doit être le trait DOMINANT du profil pour que le traitement TDAH soit indiqué. Si c’est les substances qui dominent et l’inattention est secondaire (cannabis → cognition ↓), les stimulants ne sont pas le premier plan. Nuance importante sur l’impulsivité : sur les échelles cliniques, les stimulants améliorent les trois domaines (inattention, hyperactivité, impulsivité). Mais sur les mesures neurocognitives objectives (stop-signal, CPT), l’effet sur l’inhibition de la réponse est PLUS MODESTE (~0.40 vs ~0.6–1.0 pour l’attention). Also - • JAACAP 2025 : Les sous-types cognitifs (profils neuropsychologiques) prédisent la réponse à l’atomoxétine avec une taille d’effet de d=0.71. Les patients avec un profil « dysfonction exécutive » répondent mieux que ceux avec un profil « déficit attentionnel pur ». C’est du matching dimensionnel : le sous-type cognitif guide le choix de molécule. . EN RÉSUMÉ : Les données émergent pour cibler dimensionnellement le TDAH. Les études passées qui n’ont pas trouvé de matching dimensionnel avaient probablement un design catégoriel (TDAH oui/non) qui masquait les effets. Quand on stratifie par dimension (impulsivité de base, dysrégulation émotionnelle, sous-type cognitif), le matching apparaît. C’est un champ en développement — pas encore en guidelines, mais la direction est claire. PEUT-ON CIBLER DIMENSIONNELLEMENT LE TDAH ? La littérature émerge : • Thunberg et al. 2024 : Montrent que la stratification dimensionnelle (par traits d’impulsivité, de dysrégulation émotionnelle, de dysfonction cognitive) révèle des effets stimulants que les approches catégorielles masquent. Les patients avec profil « impulsivité cognitive dominante » répondent différemment de ceux avec « dysrégulation émotionnelle dominante ». L’approche catégorielle (TDAH oui/non) perd cette information. • Lenzi et al. 2018 (méta-analyse) : Effets des stimulants sur la dysrégulation émotionnelle dans le TDAH. Lisdexamfétamine (LDX) SMD=0.50, méthylphénidate (MPH) SMD=0.34, atomoxétine SMD=0.24. La dysrégulation émotionnelle est une DIMENSION du TDAH, et les stimulants la ciblent — mais avec des tailles d’effet différentes selon la molécule. LDX > MPH > atomoxétine pour cette dimension spécifique. • Fosco et al. 2020 : La performance de base sur les tâches de contrôle exécutif modère la réponse au méthylphénidate (beta=-0.34). Plus la performance est basse au départ, plus l’amélioration est grande. Encore une fois, une dimension (niveau de base de contrôle exécutif) prédit la réponse — pas la catégorie diagnostique. • Sonuga-Barke (modèle dual pathway) : Le TDAH comprend au minimum deux voies — une voie de dysfonction exécutive (dlPFC/fronto-striatale) et une voie de motivation/reward (ventral striatum/circuit de récompense). Les stimulants agissent sur les deux, mais les patients « dysexécutifs » et les patients « motivationnels » ne répondent pas de la même façon.

« Psychosocial and behavioral interventions therefore remain the primary treatment approach for this spectrum »
— Gibbon 2020, Leichsenring 2003

Ce qu’on PEUT traiter (le désinhibé en lui) :

Agression réactive → mood stabilizers, AP low-dose
Labilité affective → ISRS, mood stabilizers
Hyperactivation → clonidine, guanfacine

Ce qu’on ne peut PAS traiter :

Callousness
Manipulativeness
Dominance
Psychothérapie (MBT, DBT)

Use slide content Ce slide est peut-être le plus important de la Section 4. Il pose la frontière de la pharmacologie. Décomposer le « adjacent » : - Agression RÉACTIVE (pas proactive) → mood stabilizers ou antipsychotiques low-dose. La réactivité est un problème de FREIN (impulsif), pas de CALCUL (antagoniste). C’est le désinhibé DANS l’antagoniste. - Labilité affective → ISRS ou mood stabilizers. Encore une fois, c’est un problème de régulation émotionnelle (désinhibé), pas de callousness. - Hyperactivation → alpha-2 agonistes (clonidine, guanfacine). Réduit le tonus sympathique. « Antagonistic externalizing requires a different clinical posture. [...] When medication is used in these presentations, it is usually directed toward adjacent or downstream states—reactive aggression, impulsive outbursts, affective lability, heightened arousal, or co-occurring mood symptoms—rather than antagonism itself. This asymmetry is consistent with evidence that antagonistic presentations involve distinct affective-interpersonal features that do not map directly onto the reward and cognitive-control circuits engaged by available pharmacotherapy (DeYoung et al., 2024; Krueger et al., 2023). Psychosocial and behavioral interventions therefore remain the primary treatment approach for this spectrum (Gibbon et al., 2020; Leichsenring & Leibing, 2003). » Gibbon et al. 2020 (Cochrane review) : Psychothérapie pour troubles de la personnalité → MBT et DBT montrent des effets modérés sur les traits interpersonnels. Leichsenring & Leibing (2003) montrent des effets de la psychodynamique. Ces interventions travaillent sur la RELATION THÉRAPEUTIQUE, pas sur un circuit isolé.

⚠ ÉMERGENT — pas encore en pratique clinique

Sémaglutide (Srinivasan 2025)

↓ alcohol self-administration + craving
↓ daily cigarette use (analyse secondaire)
Pharmaco-épi : ↓ hospitalisations alcool, ↓ overdoses opioïdes

Dulaglutide (Torres-Barroso 2025)
(relative effect = 0.71, 95% CI 0.52–0.97)

-29% weekly alcohol intake vs placebo

Mécanisme possible :
Récepteurs GLP-1 dans VTA/NAcc → réduction du wanting ACROSS substances

Premier agent qui cible le PROCESSUS externalisant-substance plutôt qu’une substance spécifique

Ce slide est la frontière — le plus excitant mais aussi le plus préliminaire. Les données cliniques : - Sémaglutide + alcool : Reduced alcohol self-administration and craving in patients with AUD. « Secondary analyses showing concurrent reductions in daily cigarette use among those who also smoked. » C’est le signal transdiagnostique — un agent pour l’alcool qui réduit AUSSI le tabagisme. - Dulaglutide : « 29% reduction in weekly alcohol intake compared with placebo (relative effect = 0.71, 95% CI 0.52–0.97). » Effet modéré mais statistiquement significatif. - Pharmacoépidémiologie : « Semaglutide use associated with lower rates of alcohol-related hospitalization and opioid overdose. » Données observationnelles, à interpréter avec prudence. Mécanisme : Récepteurs GLP-1 dans le VTA et le NAcc. L’hypothèse : les agonistes GLP-1 réduisent l’activation reward-related, donc le wanting/craving ACROSS substances. Si correcte, ce serait le premier agent qui cible le PROCESSUS externalisant-substance plutôt qu’une substance spécifique. Le caveat (INSISTER) : « These findings remain preliminary and do not justify broad clinical extrapolation. » On ne prescrit PAS de sémaglutide pour l’alcoolisme en 2026. Mais le CONCEPT est important : un agent transdiagnostique qui cible le reward-seeking est exactement ce que la pensée dimensionnelle prédit.

Suvorexant — antagoniste des récepteurs orexine
Huhn et al. 2022 (RCT) : Améliore le sommeil pendant sevrage opioïde
Effets favorables sur withdrawal + craving pendant taper de buprénorphine
McKendrick 2025 : Stress-cortisol dysrégulation liée à la sévérité du sevrage et du craving

L’orexine relie sommeil, stress et reward —
un hub qui pourrait croiser les dimensions
Insomnie de sevrage → craving → rechute : le suvorexant pourrait casser ce cycle

Ce slide complète le GLP-1 avec une deuxième piste émergente. « Suvorexant offers a parallel example in opioid withdrawal, where randomized trial data suggest improved sleep and favorable effects on withdrawal and craving during a buprenorphine taper (Huhn et al., 2022), while later work links stress-cortisol dysregulation to withdrawal severity and craving during the same period (McKendrick et al., 2025). » Huhn et al. 2022 (RCT) : Suvorexant (antagoniste des récepteurs orexine-1 et -2) pendant le sevrage aux opioïdes. Résultat : amélioration significative du sommeil + effets favorables sur les symptômes de sevrage et le craving. L’insomnie de sevrage est un ÉNORME prédicteur de rechute — améliorer le sommeil pendant le sevrage pourrait casser le cycle insomnie → craving → rechute. McKendrick et al. 2025 : Montrent que la dysrégulation de l’axe stress-cortisol pendant le sevrage est liée à la sévérité du craving. Le système orexine module AUSSI l’axe HPA (stress). Donc le suvorexant pourrait avoir un double effet : améliorer le sommeil ET réduire le stress → réduction du craving. Le point dimensionnel : Le système orexine est un HUB qui connecte sommeil, stress et reward. C’est exactement le genre de cible qui émerge quand on pense en PROCESSUS plutôt qu’en catégories. Un insomniaque en sevrage opioïde n’a pas « deux problèmes » (insomnie + TUO) — il a un processus unique (dysrégulation orexine/stress/reward) avec deux expressions.

Le modèle dimensionnel est utile MAINTENANT
Pas besoin d’attendre les traitements transdiagnostiques — le profil externalisant guide déjà le TYPE d’intervention (pharmacologie vs psychothérapie) et PRIORISE les cibles.

Et il organise la recherche future
GLP-1, orexine — les premières molécules qui ciblent un PROCESSUS (reward-seeking) plutôt qu’une substance spécifique. La pensée dimensionnelle génère les bonnes questions.

Désinhibé → pharmacologie possible
Antagoniste → psychosocial d’abord
Le profil dit quel TYPE d’intervention utiliser — c’est le gain.

Alex, 28 ans — externalisant désinhibé ↑↑ (substance + attentionnel), antagoniste bas, internalisant faible

Étape 1 — Substance (priorité)
Réduction alcool → counselling motivationnel + naltrexone si craving sévère
Cannabis → réduction progressive, psychoéducation

Étape 2 — TDAH (si confirmé)
Anamnèse childhood → si TDAH antérieur aux substances → évaluation formelle

stimulant (attention si TUS actif : non-stimulant d’abord ?)

Étape 3 — Monitorer l’internalisant
La démoralisation va-t-elle se résoudre ? Si persiste → ISRS. Si résolu → pas de traitement spécifique.

« On ne traite PAS 4 diagnostics. On traite 1 profil, dans l’ordre. »

C’est le retour complet sur Alex avec un plan de traitement dimensionnel. Le contraste avec l’approche catégorielle est le point pédagogique central. Approche catégorielle (ce que le médecin de famille aurait fait) : - « Anxiété et dépression » → ISRS - TUS cannabis → référer en addictologie (peut-être) - TUS alcool → idem - TDAH → « peut-être un jour, mais traitons d’abord l’anxiété » → 4 problèmes traités en silos, l’internalisant traité en PREMIER alors qu’il est SECONDAIRE Approche dimensionnelle : - Profil dominant = externalisant désinhibé → on commence LÀ - Étape 1 (substance) : le cannabis et l’alcool sont les perturbateurs principaux de la vie d’Alex. Counselling motivationnel + pharmacothérapie si indiquée (naltrexone pour l’alcool si craving sévère). Le cannabis est plus complexe — pas de pharmacothérapie spécifique validée, approche psychosociale. - Étape 2 (TDAH) : si l’anamnèse confirme un TDAH antérieur → traiter. Attention : stimulants + TUS actif = débat. Les guidelines CADDRA recommandent le traitement concurrent, mais certains cliniciens préfèrent les non-stimulants en premier (atomoxétine, guanfacine) si la substance est active. - Étape 3 (internalisant) : ATTENDRE. Si la vie d’Alex se stabilise (moins d’impulsivité, moins de substances, meilleur fonctionnement) → la démoralisation va probablement se résoudre. Si elle persiste après 3-6 mois de stabilisation → réévaluer pour une composante dépressive indépendante. Le message : On ne traite PAS 4 diagnostics simultanément. On traite 1 profil dans un ORDRE logique, guidé par la hiérarchie dimensionnelle. C’est plus efficace et plus cohérent.

Sarah, 32 ans, infirmière
Binge eating + purging (IMC 26) · Anxiété de performance ↑↑ · Alcool en soirée (3-4 verres, 4×/sem) · Perfectionnisme rigide

Profil dimensionnel :

Internalisant-distress

Ext. désinhibé-substance

Eating pathology

Antagoniste

modéré

bas

élevé

modéré-élevé

L’alcool est-il externalisant (reward-seeking) ou internalisant (automédication de l’anxiété) ?
Comment le profil guide-t-il la séquence de traitement ?

Sarah est un cas qui teste la frontière int/ext et montre que les deux spectres ne sont pas étanches. LA NUANCE CLINIQUE CENTRALE : On va quand même traiter le TUS alcool EN PREMIER. L’alcool peut aggraver ses autres symptômes (anxiété, binge eating, sommeil, humeur). Mais l’idée dimensionnelle est que Sarah UTILISE l’alcool pour traiter ses symptômes internalisants — c’est de l’automédication de l’anxiété de performance. Donc on a besoin de cibler les DEUX, mais en comprenant la relation sous-jacente entre les symptômes. Si on traite seulement l’alcool sans toucher à l’internalisant, elle va trouver un autre mécanisme d’automédication. En pratique : - Étape 1 : Réduire l’alcool (counselling motivationnel, pharmacothérapie si indiqué) — parce que l’alcool actif brouille l’évaluation ET peut aggraver tout le reste. - Étape 2 : Traiter l’internalisant (anxiété de performance → ISRS + TCC) — parce que c’est le moteur sous-jacent de l’usage. - Réévaluation continue : Si l’alcool se résout avec le traitement de l’anxiété → c’était de l’automédication. Si persiste → composante externalisant-substance indépendante. Le eating pathology : Les troubles alimentaires cross-load entre internalisant et externalisant. Le binge eating a une composante reward-seeking (externalisant) ET une composante détresse émotionnelle (internalisant). Le profil dimensionnel capte cette complexité. Pour les résidents : Sarah illustre que le profil dimensionnel n’est pas binaire (int OU ext). Le DSM donnerait : binge eating disorder + TUS alcool + trouble anxieux généralisé = 3 diagnostics en silos. Le profil dimensionnel dit : comprendre la RELATION entre les symptômes, traiter l’alcool d’abord (parce qu’il peut aggraver le reste), puis cibler l’internalisant sous-jacent.

Marco, 40 ans — consulte pour « dysphorie »
Se présente avec humeur instable, frustration chronique, conflits interpersonnels
À l’évaluation : violence conjugale (3 plaintes) · blâme sa conjointe · colère « froide » · antécédents de fraude

Profil dimensionnel :

Ext. antagoniste

Ext. désinhibé

Internalisant

bas

minimal

élevé — hostilité, callousness, dominance

Quel traitement pharmacologique ?

Aucun en première intention.

Psychosocial d’abord.
Le profil ne dit pas qu’il est « intouchable ». Il dit que la pharmacologie n’est pas l’outil.

Marco consulte pour « dysphorie » — c’est le motif de consultation. Mais l’évaluation révèle que la dysphorie s’inscrit dans un processus narcissique et antisocial. Ce n’est pas de la détresse internalisante — c’est de la frustration quand le monde ne répond pas à ses attentes. Le point pédagogique : Marco illustre le piège de prendre le motif de consultation au premier degré. Il dit « dysphorie », le résident pense « dépression → ISRS ». Mais l’évaluation dimensionnelle révèle un profil antagoniste dominant. La « dysphorie » de Marco est une frustration narcissique, pas un trouble de l’humeur. Analyse du profil : - Antagoniste élevé : Violence planifiée (pas impulsive), callousness (pas de remords), manipulation (blâme la conjointe), dominance. Ce n’est pas un homme qui « perd le contrôle » — c’est un homme qui CONTRÔLE par la violence. - Désinhibé bas : Pas de substances, pas d’impulsivité au sens classique. Sa violence n’est pas « réactive » — elle est proactive. - Internalisant minimal : La « dysphorie » présentée n’est pas de la dépression. C’est de la frustration face aux contraintes (justice, conjointe, limites). Le traitement : Pas de pharmacothérapie. L’antagonisme ne répond pas aux médicaments. Programme psychosocial / intervention forensique. La gestion du RISQUE est prioritaire (sécurité de la conjointe). Les résidents doivent être à l’aise avec « aucun médicament ». Le profil dimensionnel dit que l’antagonisme n’est pas un problème pharmacologique. Prescrire un ISRS pour la « dysphorie » de Marco serait inapproprié — ça traiterait un symptôme qui n’est pas là.

1 PROFILER Substance vs Attentionnel vs Antagoniste — quel sous-facteur domine ?

Si SUBSTANCE domine
(naltrexone, buprénorphine, varénicline) + psychosocial

Agents substance-specific

Si ATTENTIONNEL domine
Stimulant / non-stimulant si confirmé

Évaluer TDAH

Si ANTAGONISTE domine
Pharma pour états adjacents seulement

Psychosocial d’abord

Si MIXTE → Traiter le sous-facteur le plus impactant d’abord, réévaluer

3 RÉÉVALUER Impact sur les autres dimensions → ajuster le plan

Le profil ne dit pas seulement QUOI cibler. Il dit quel TYPE d’intervention utiliser.

Ce slide est le take-home de la Section 4. Il résume la logique de traitement en un flowchart. La logique : 1. PROFILER — Utiliser les instruments (AUDIT, DAST, ASRS, PID-5) pour déterminer quel sous-facteur domine. 2. TRAITER par sous-facteur dominant — Pas par diagnostic DSM, pas par substance, pas par « ce qui semble le plus urgent ». 3. RÉÉVALUER — Après traitement du sous-facteur dominant, les autres dimensions changent-elles ? Le contraste avec C2 : En C2 (internalisant), le flowchart était : ISRS (broad) → Fear vs Distress → composante résiduelle. L’entrée était au SUPRASPECTRE. En C3, l’entrée est au SOUS-FACTEUR parce qu’il n’y a pas de broad-spectrum agent. La logique dimensionnelle est la même, mais l’application est calibrée au terrain pharmacologique disponible. Le message final : « Le profil ne dit pas seulement QUOI cibler. Il dit quel TYPE d’intervention utiliser. » C’est le gain principal de C3. En internalisant (C2), le profil guidait le CHOIX de médicament. En externalisant (C3), le profil guide le CHOIX de MODALITÉ (pharmacologie vs psychothérapie). C’est une information de niveau SUPÉRIEUR.

Nadia, 22 ans
Jeu en ligne excessif (perdu 8 000 $ en 6 mois) · Cannabis quotidien · Conflits explosifs avec sa mère (mais regrette après) · Décrochage universitaire · Se décrit comme « tout le temps sous pression »
PHQ-9 = 11 AUDIT = 6 ASRS = 4/6 positif

Tâche (5 min en sous-groupes) :
1. Profiler Nadia sur les deux axes (désinhibé vs antagoniste)
2. Identifier le sous-facteur dominant
3. Proposer un plan de traitement séquentiel

Indice : les conflits sont explosifs MAIS elle regrette après…

Exercice de synthèse en sous-groupes. Nadia est un cas qui force à intégrer tout ce qu’on a vu. Le profil de Nadia : - Désinhibé-substance : modéré (cannabis quotidien, AUDIT = 6 = sous le seuil problématique, mais le JEU est reward-seeking) - Désinhibé-attentionnel : élevé (ASRS 4/6 positif, décrochage, « sous pression » = overload cognitif) - Antagoniste : bas (conflits explosifs MAIS regrette après → réactif/impulsif, pas calculé) - Internalisant : modéré (PHQ-9 = 11 = modéré, mais probablement secondaire à la désorganisation) Le plan dimensionnel : 1. Évaluer TDAH formellement (ASRS positif + décrochage + sous pression) → si confirmé, traiter (stimulant) 2. Traiter le jeu pathologique → TCC spécialisée (le jeu est reward-seeking mais pas substance — pharmacologie limitée, naltrexone a quelques données) 3. Monitorer le cannabis → peut diminuer si le TDAH est traité (automédication possible) 4. Monitorer l’internalisant → la démoralisation devrait s’améliorer avec la stabilisation Le point pédagogique : Le DSM donnerait : TDAH (si diagnostiqué) + TUS cannabis + jeu pathologique + trouble dépressif adaptatif = 4 codes. Le profil dimensionnel donne : externalisant désinhibé-attentionnel dominant → traiter le TDAH comme porte d’entrée, le reste suit.

C3

De C1 à C3 : le modèle dimensionnel en action

Il reste C4 — quand les circuits ne répondent ni aux mots ni aux molécules

Profil dimensionnel

Désinhibé-substance (élevé)

Désinhibé-attentionnel (mod-élevé)

Antagoniste (bas)

Internalisant-distress (faible)

Internalisant-fear (minimal)

Plan séquentiel
Mois 1-3
Alcool (naltrexone + counselling) + cannabis (réduction)
Mois 2-3
TDAH (évaluation formelle → stimulant si confirmé)
Mois 3-6
Réévaluer internalisant (persiste → ISRS ; résolu → monitoring)

1 profil → 3 étapes → réévaluation continue. Pas 4 diagnostics traités en silos.

Retour final sur Alex. Le profil est maintenant COMPLET — les résidents ont tous les outils pour le comprendre. La timeline est importante : on ne fait pas tout en même temps. L’approche est SÉQUENTIELLE, comme en C2 avec Maya. Mois 1-3 : on traite ce qui désorganise le plus sa vie (substances). Mois 2-3 : on évalue le TDAH (impossible d’évaluer proprement si intoxication quotidienne). Mois 3-6 : on réévalue — si la vie se stabilise et la « dépression » disparaît → c’était de la démoralisation. Si elle persiste → composante dépressive indépendante. Le message pour les résidents : le plan d’Alex n’est pas « 4 traitements pour 4 diagnostics ». C’est « 1 profil → 3 étapes → réévaluation continue ». La hiérarchie dimensionnelle organise la SÉQUENCE.

1 L’externalisant = 2e grand spectre HiTOP, aussi empirique que l’internalisant

2 Désinhibé ≠ antagoniste — circuits différents, traitements différents

3 Le désinhibé offre des cibles pharma (reward, control). L’antagoniste — psychosocial d’abord.

4 Cette asymétrie EST le gain : le profil dit quel TYPE d’intervention utiliser

5 GLP-1 / orexine = premiers signaux transdiagnostiques pour l’externalisant

Ce slide résume les 5 messages-clés du cours. Chaque message correspond à un moment : 1. Section 1 : L’externalisant existe, même statut empirique que l’internalisant (Achenbach 1966 → HiTOP). 2. Section 2 : Les deux spectres (désinhibé vs antagoniste) ont des substrats neuraux distincts et des implications thérapeutiques différentes. 3. Section 3 : La neuroscience explique POURQUOI cette asymétrie existe — les circuits reward/control sont modulables, les circuits interpersonnels moins. 4. Section 4 : Le profil dimensionnel ne dit pas seulement quoi cibler — il dit quel TYPE d’intervention utiliser. C’est une information de niveau supérieur que le DSM ne donne pas. 5. Section 4 (frontière) : Les agents GLP-1 et les modulateurs de l’orexine sont les premiers signaux que la pharmacothérapie pourrait devenir transdiagnostique pour l’externalisant. Préliminaire mais conceptuellement important. Pour les résidents : ces 5 points sont ce qu’ils doivent emporter. Si dans 6 mois ils retiennent seulement « désinhibé = pharma possible, antagoniste = psychosocial d’abord, le profil dimensionnel guide le TYPE d’intervention » — le cours aura réussi.

C3

Le spectre externalisant : désinhibition, antagonisme et leurs circuits

Cours 3 de 4 — Séminaire de psychiatrie dimensionnelle

Prochain cours : C4 — Neuromodulation. Quand les circuits résistent aux molécules.

Laurent Elkrief, MD MSc, FRCPC Laboratoire UNP · CRCHUM

Le spectre externalisant : désinhibition, antagonisme et leurs circuits

Rappel : où en sommes-nous ?

C1 Les outils (circuits, réseaux, HiTOP) ✓

C2 Appliquer au spectre internalisant ✓

C3 Appliquer au spectre externalisant ← vous êtes ici

C4 Neuromodulation — quand les médicaments ne suffisent pas

Vignette d’ouverture : Alex

Le deuxième grand spectre

Pourquoi « externalisant » et pas « trouble du comportement » ?

La carte HiTOP : externalisant en détail

SUPRASPECTRE EXTERNALISANT

Un supraspectre, deux spectres, deux logiques cliniques

Le spectre désinhibé : vue d’ensemble

Substance-related : les processus, pas les substances

Le modèle en 3 stades de l’addiction

La défaillance du « switch » insulaire

La panne du SN/Insula : trois niveaux de preuve

PERFUSION

CONNECTIVITÉ

STRUCTURE

Le rôle du contexte : stress et sensibilisation

Trois réseaux, trois pannes

Le modèle iRISA : le « hijack » neurofonctionnel

Le continuum de saillance : du normal au psychotique

Attentional dyscontrol : le phénotype TDAH-like

Le spectre antagoniste : l’autre versant

L’antisocial : le cross-loader

← DÉSINHIBÉ

ANTISOCIAL

ANTAGONISTE →

Alex revisité : profil dimensionnel

Exercice : Stéphane

Comorbidité internalisant × externalisant

Évaluer l’externalisant en pratique

Sous le comportement, les circuits

Le circuit de la récompense : rappel C1

VTA → NAcc → mPFC

1. WANTING

2. LIKING

3. LEARNING

Le contrôle top-down : dlPFC et dACC

dlPFC + dACC → inhibition → NAcc / Amygdale

Pourquoi la désinhibition est traitable

1. REWARD CIRCUIT

2. CONTROL CIRCUIT

Antagonisme

Davis 2025 : l’architecture génomique

L'asymétrie : le résumé

On sait ce qu’Alex A. Mais que fait-on ?

La logique de traitement par paliers (rappel C2)

Traiter le désinhibé-substance : alcool

Traiter le désinhibé-substance : opioïdes & nicotine

Traiter le désinhibé-attentionnel : le phénotype TDAH

Traiter l’antagoniste : la limite pharmacologique

La frontière GLP-1 : le premier transdiagnostique ?

Suvorexant / orexine : une autre piste

L’externalisant : le résumé

Plan de traitement : Alex

Cas : Sarah — la comorbidité mixte

Cas : Marco — l’antagoniste

Approche par paliers externalisant : résumé

3 RÉÉVALUER Impact sur les autres dimensions → ajuster le plan

Exercice : Nadia

De C1 à C3 : le modèle dimensionnel en action

Alex : profil complet + plan séquentiel

Ce que vous retenez

2 Désinhibé ≠ antagoniste — circuits différents, traitements différents

5 GLP-1 / orexine = premiers signaux transdiagnostiques pour l’externalisant

Le spectre externalisant : désinhibition, antagonisme et leurs circuits