Qu’est-ce qu’un trouble de santé mentale ?

Séminaire résident R3 · Cours 1 de 4

Laurent Elkrief, MD MSc, FRCPC
Psychiatre et chercheur · CHUM

Femme, 34 ans

Fatigue × 6 semaines
Concentration ↓
Insomnie terminale
Anhédonie
Rumination constante

Contexte : rupture amoureuse + conflit au travail

Illustration clinique — à ajouter

« Un trouble mental est un syndrome caractérisé par une perturbation cliniquement significative de la cognition d’un individu, de sa régulation émotionnelle ou de son comportement, et qui reflète l’existence d’un dysfonctionnement dans les processus psychologiques, biologiques ou développementaux sous-tendant le fonctionnement mental. Les troubles mentaux sont habituellement associés à une détresse ou une altération importantes des activités sociales, professionnelles ou des autres domaines importants du fonctionnement. Une réponse attendue ou culturellement approuvée à un facteur de stress commun ou à une perte, comme la mort d’un proche, n’est pas un trouble mental. » — DSM-5, Section I (Pull et al. 2015, p.21)

So what does the DSM themselves meen when we classify something – who read chapter 1 of DSM Here is the definition Highlighted words The issue with the non defition of these owrds is the concept creak – the idea that concepts are getting larger and large « DYSFONCTIONNEMENT » — Le DSM ne ne définit jamais ce qu’est un dysfonctionnement. En pratique, le DSM l’infère à partir des symptômes eux-mêmes + l’altération du fonctionnement. C’est circulaire : on diagnostique un trouble par la présence de symptômes, et on dit que les symptômes reflètent un dysfonctionnement… parce qu’on a diagnostiqué un trouble. « RÉPONSE ATTENDUE OU CULTURELLEMENT APPROUVÉE » — où est la ligne ? Le DSM exclut les « réponses attendues à un facteur de stress commun ». Mais qui définit « attendu » ? De même, « culturellement approuvée » pose la question : approuvée par quelle culture ? Les comportements spirituels, les transes dissociatives, les expressions somatiques de détresse varient radicalement d’une culture à l’autre. Challenge them on this get their attention Philosophiquement: Le cadre philosophique (Stein et al. 2024) : la définition oscille entre naturalisme (Boorse 1977 — le trouble est un fait biologique objectif) et normativisme (Fulford 1989 — le trouble est inséparable des valeurs). Le DSM tente d’être naturaliste (« dysfonctionnement biologique ») tout en glissant vers des jugements de valeur (« cliniquement significatif », « détresse »).

HARMFUL

composante de valeur
Ce dysfonctionnement cause un préjudice selon les normes socioculturelles.
Seul ≠ trouble
Ex : deuil intense, manque de talent, conflit conjugal

+

DYSFUNCTION

composante factuelle
Un mécanisme mental interne échoue à accomplir la fonction naturelle pour laquelle il a été conçu par l’évolution.
Seul ≠ trouble
Ex : position inversée du cœur, angiome bénin

HARM + DYSFUNCTION = TROUBLE MENTAL

Spitzer : « a considerable advance over the DSM definition » Frances : « the best possible abstract definition of mental disorder »
Wakefield 1992, American Psychologist · Aftab & Csernansky 2020

Deuil

Tristesse profonde + insomnie + anhédonie + concentration ↓ après le décès d’un conjoint

remplit les critères MDD, mais c’est la réponse NORMALE à une perte

Trouble des conduites

Adolescente qui ment, sèche l’école, fugue

remplit les critères… mais elle fuit un beau-père abusif

Phobie sociale

Anxiété intense devant parler en public à des inconnus

dysfonctionnement, ou signal de danger normal et adaptatif ?

« There are many normal conditions, from sleep and fatigue to grief and terror, that not only impair routine role functioning but are biologically designed to do so. » — Wakefield 2007, World Psychiatry

So wakefield in his subsequent papers brings up different critiques of the DSM and DSM IV specifically. For example in the DSM Iv there is a exclusion of depression for bereavement, wakefiedl says that bereavement shouldn’t only be when someone looses a spouse or parent, but also should include job loss, end of a relationship or spousal speeration. Essentailly he is commenting on what we see dignosed as trouble d<adaptation, as he says these are the psychological and neurological systems responding in their intended way but in an exaggerated way – but it is only harmful not hamful dysfunction He then comments on the conduct disorder – say you have criteria for conduct disorder, but it is leaned behaviour to get out of being sexually abused. Now talk to residents here and say in clinic we make these decision, but these decisions are not in the criteria, so in research this is not considered. Many people included in the study meet only based on crtieria, and many clinicians (not at UdeM maybe) will dx For phobie sociale. The Dx is when one is, intensely anxious about public speaking in front of strangers. But, it remains unclear whether such fear is really a failure of normal functioning or rather an expression of normal range danger signals that were adaptive in the past, when failure in such situations could lead to ejection from the group and a consequent threat to survival.” Sop he questions this as a diagnosis based on its social and evolutionary grounds

HARMFUL

culturellement contingent
Ce qui constitue un « préjudice » change selon l’époque et la culture.
Drapétomanie (1851) : la fuite des esclaves comme « trouble mental »

DYSFUNCTION

inapplicable
Exige de connaître la fonction évolutive des mécanismes mentaux. Pour la plupart des troubles : on ne sait pas.
Bolton (2008) : « a hypothesis that would typically be, for most psychiatric conditions, uncertain, speculative, and provisional. »

Retour à la patiente : « Vous avez maintenant la meilleure définition théorique (Wakefield) et la définition officielle (DSM). Aucune des deux ne vous permet de trancher avec certitude. »

Yet in response people criticized Wakefield, for example Bolton (2008, What is Mental Disorder?, OUP) soutient que le problème de Wakefield est double : (1) les mécanismes cérébraux sous-tendant les fonctions psychologiques de base sont encore trop mal connus pour qu’on puisse déterminer si un « dysfonctionnement de design évolutif » est présent — la dysfonction reste hautement inférentielle ; (2) harmful can be socially determined in way that later generations say is abhorrent for example. Drap/tomanie. Drapétomanie : Samuel Cartwright (1851), New Orleans Medical and Surgical Journal. Wakefield (1992, p. 14) l’utilise pour montrer que le HD peut identifier des diagnostics invalides : la croyance sur le « fonctionnement naturel » (les esclaves sont faits pour servir) est simplement fausse. Donc pas de dysfonction, donc pas de trouble. La question reste ouverte jusqu’à la fin du cours — on y reviendra.

« La science par le passé n’a pas été assez mature pour fournir des diagnostics parfaitement valides. »
— DSM-5, Section I

FIABILITÉ

Les cliniciens s’entendent-ils sur le diagnostic ?
MDD κ = 0.28 · TAG κ = 0.20 Schizophrénie κ = 0.46
Regier et al. 2013, DSM-5 field trials

VALIDITÉ

Le diagnostic correspond-il à une réalité biologique ?
Le DSM le dit lui-même : non démontré.

Même la fiabilité est décevante — et la fiabilité ne garantit pas la validité.

Maybe here give a quick anedoct about history of the DSM IIII and why it came and some neo krapleianin motives That the goal was a RELIABLe tool for research, something that could be rpeated acrss studies, atheroetical The problem was well it a theretical so why construct are we building off of – looses the validty a And honestly the reliability not great THE FIELD TRThe DSM-5 field trials (Regier et al. 2013) tested whether clinicians could at least agree on diagnoses. The results were sobering: MDD κ = 0.28 ("questionable agreement"), GAD κ = 0.20, mixed anxiety-depressive disorder was rejected because the kappa was too low. Conduct disorder did better (0.69), schizophrenia too (0.46), but the original goal of high reliability is far from met. So the DSM in chapter 1 ADMITS they tried to make a document that THEY knew wasn’t valid in the strict sense. They knew their definitions were not "valid" — but they tried to build reliable diagnoses. Finally they ended up with neither. But Here is the issue is that the DSM says our Dx are not valid and (not reliable) People use them as the entry point to studies as the final word Medicalizaiton of mental health makes it that people come to us saying I HAVE a seronoergix dysfunction in my brain help me We are MD so we are treating “illness” and the cycle concitnues We have to be careful to avoid DIAGNOSTIC LITERALISM (Fried 2022): many clinicians treat DSM categories as biological facts. Fried calls this "diagnostic literalism" — taking the diagnoses for more than what they are. The DSM categories are conventions, not discoveries. Two ornithologists can agree that bird is a "blue finch" — but if "blue finch" actually lumps three genetically distinct species, their consensus doesn’t validate the category. That’s exactly the DSM’s situation.

1

Comorbidité excessive

Catégories ≠ réalité biologique — >50% des patients ont un 2e trouble

2

Hétérogénéité intra-dx

Même diagnostic, symptômes complètement différents

3

Frontières poreuses

Spectres, pas catégories — où finit l’anxiété, où commence la dépression ?

4

NOS trop fréquent

Les patients ne rentrent pas dans les boîtes — couverture inadéquate

5

Génétique transdiag.

Mêmes variants génétiques → schizophrénie, bipolaire, dépression, autisme

L’OBJECTIF : Pas de la critique gratuite — montrer que ces problèmes ne sont pas des bugs, ce sont des conséquences prévisibles quand on découpe un continuum en boîtes. 1. COMORBIDITÉ : >50% des patients avec un trouble en ont un deuxième. Si les troubles étaient des entités biologiques distinctes, la comorbidité serait l’exception. Elle est la règle → les frontières entre catégories sont probablement artificielles. 2. HÉTÉROGÉNÉITÉ : On développe au slide 11 avec les données STAR*D. 3. FRONTIÈRES POREUSES : Où finit l’anxiété généralisée et où commence la dépression anxieuse ? Le DSM trace des lignes nettes dans un espace continu. 4. NOS/NON-SPÉCIFIÉ : Si une proportion considérable des patients en clinique reçoivent un dx « non spécifié », la taxonomie a un problème de couverture. 5. GÉNÉTIQUE : Les études GWAS montrent que les mêmes variants génétiques contribuent à la schizophrénie, au bipolaire, à la dépression, à l’autisme. La biologie ne respecte pas les frontières du DSM. Ne pas s’attarder — ce slide plante les graines. Les prochains slides développent.

1957 Cassidy et al.
10 symptômes seuil 6/10

→

1972 Feighner et al.
Reprend Cassidy mêmes critères

→

1980 DSM-III
9 symptômes seuil 5/9

→

2013 DSM-5
Même chose + retrait exclusion deuil

Cassidy, interrogé sur la justification de ses critères :
« It sounded about right. »

Trouble de l’usage de substances
DSM-IV : abus (1/4) + dépendance (3/7) = deux troubles distincts
DSM-5 : TUS (2/11) = un seul trouble dimensionnel (léger/modéré/sévère)
Le trouble change, le seuil change — le patient est le même.

Tous les symptômes MDD du DSM-5 viennent de Cassidy (1957), sauf un : la constipation, retirée.

L’ANECDOTE CASSIDY (Fried 2022, citant Kendler et al. 2010) : En 1957, Cassidy et collègues publient une description de la dépression maniaco-dépressive avec 10 symptômes et un seuil de 6. Feighner et al. (1972) s’en inspirent pour les Feighner criteria. Spitzer les reprend pour le DSM-III. Tous les symptômes MDD du DSM-5 viennent de Cassidy, à une exception près : la constipation a été retirée. Le seuil a bougé de 6/10 à 5/9 — personne n’a validé empiriquement ce seuil. Quand Cassidy a été interrogé (circa 2000s, Kendler et al. 2010) sur la justification de ses critères, il a répondu : « It sounded about right. » C’est le fondement empirique de la catégorie de trouble mental la plus diagnostiquée au monde. DIRE AUX RÉSIDENTS : « Ce n’est pas pour discréditer les critères — c’est pour que vous compreniez ce qu’ils SONT. Ce ne sont pas des faits découverts dans la nature. Ce sont des conventions construites par des cliniciens intelligents sur la base de leur expérience et de données limitées. C’est le littéralisme diagnostique dont on parlait — le danger de traiter 5/9 comme un fait de la nature plutôt qu’un seuil décidé par un comité. » LE PARALLÈLE TUS : Le DSM-IV avait deux catégories : abus (1 critère sur 4) et dépendance (3 sur 7). Le DSM-5 les fusionne en un seul « trouble de l’usage de substance » avec 11 critères et un seuil de 2. L’étiquette a changé, le seuil a changé, la sévérité est maintenant dimensionnelle — mais le patient est exactement le même. CONTINGENCE HISTORIQUE (Fried 2022) : « Feighner could have relied on one of the many frameworks competing with Cassidy’s views, which would have eventually led to a somewhat different DSM-5. And if Wernicke had not died prematurely in a bicycle accident, psychiatric nosology as a whole might look somewhat different today. » La nosologie psychiatrique est path-dependent. Si la constipation avait été gardée, si le seuil avait été 7/10, si Wernicke avait porté un casque — la carte serait différente. Les troubles seraient les mêmes. C’est ça, un practical kind.

Kendler et al. 2010 · adapté de Fried 2022

1 030 profils symptomatiques uniques

parmi 3 703 patients diagnostiqués MDD — le profil le plus fréquent : 1.8%
Fried & Nesse 2015, Journal of Affective Disorders

PATIENT A

« Dépression majeure »

Insomnie
Agitation
Culpabilité
Perte de poids
Anhédonie

PATIENT B

« Dépression majeure »

Hypersomnie
Ralentissement
Fatigue
Gain de poids
Concentration ↓

POURQUOI STAR*D : STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) est le plus grand essai clinique jamais mené sur la dépression — 3 703 patients, tous diagnostiqués MDD. Fried & Nesse (2015) ont analysé les profils symptomatiques individuels et trouvé 1 030 combinaisons uniques. Le profil le plus commun ne représentait que 1.8% de l’échantillon. Prenez 100 patients « dépressifs » et vous aurez peut-être 2 qui se ressemblent exactement. LE POINT PÉDAGOGIQUE : Si deux patients avec « le même trouble » ont des profils symptomatiques complètement différents, on peut s’attendre à ce qu’ils aient des mécanismes différents, des trajectoires différentes, et des réponses au traitement différentes. Et c’est exactement ce qu’on observe. L’étiquette « MDD » couvre un espace énorme — comme si « fièvre » était un diagnostic. LIEN AVEC LE SLIDE 10 : On vient de voir que le seuil 5/9 est une convention. Maintenant on voit les conséquences : la convention crée un espace combinatoire qui englobe des réalités très différentes sous une seule étiquette. Le critère est indexical (il pointe) — et il pointe vers un espace tellement large qu’on ne sait plus vers quoi exactement.

Pas de seuil naturel
La distribution des symptômes dépressifs est continue — absent → léger → modéré → sévère
Le DSM trace une ligne dans ce continuum. Le seuil 5/9 est une convention, pas un point d’inflexion naturel.
Parallèle :
La tension artérielle est sur un continuum. Le seuil d’« hypertension » est une convention d’experts — pas un fait de la nature.

LE PARALLÈLE TENSION ARTÉRIELLE (Fried 2022) : « Similar to MDD and PTSD, long-term high blood pressure is associated with numerous adverse outcomes. But because blood pressure lies on a continuum, the definition of "abnormal" blood pressure remains somewhat arbitrary and is the result of expert consensus taking into account nonscientific factors. » La dépression, c’est pareil. Les symptômes sont sur un continuum. Le DSM trace une ligne (5/9, 2 semaines) et dit : en dessous c’est normal, au-dessus c’est un trouble. Mais il n’y a pas de « coude » naturel dans la distribution. POURQUOI C’EST IMPORTANT : Si la distribution est continue, alors la catégorisation est nécessairement une approximation. Ce n’est pas un argument contre le traitement — on traite l’hypertension même si le seuil est arbitraire. C’est un argument contre le littéralisme : ne pas traiter le seuil comme une frontière ontologique. PLUTON (Fried 2022) : « Even the decision of the International Astronomical Union to remove Pluto from the list of planets was based in part on somewhat arbitrary definitions of what a planet ought to be. » Les résidents comprennent instinctivement : la décision sur Pluton ne change rien à l’objet dans l’espace. Changer les critères du DSM ne change rien au patient.

« Imaginez que vous héritez d’une bibliothèque de 20 000 volumes. Vous pouvez les classer par auteur, couleur, taille, sujet ou titre. Il n’y a pas de classification «vraie» qui existe dans le monde à découvrir. »
— Kendler, Zachar & Craver 2011

CRITÈRE CONSTITUTIF

Il EST la chose.
L’or a 79 protons — ce critère ne pointe pas vers l’or, il CONSTITUE l’or. Tout ce qui a 79 protons est de l’or, point.

CRITÈRE INDEXICAL

Il POINTE vers la chose.
Un panneau « Paris 200 km » pointe vers Paris mais ne fait pas partie de Paris. Déplacez le panneau — Paris ne bouge pas.

LA MÉTAPHORE DE LA BIBLIOTHÈQUE (Kendler et al. 2011) : « Imaginez que vous héritez d’une bibliothèque de 20 000 volumes. Vous pouvez les classer par auteur, couleur, taille, sujet, ou titre. Il n’y a pas de classification "vraie" qui existe dans le monde à découvrir. » La question n’est pas : quelle classification est correcte ? Mais : laquelle est la plus utile pour vos objectifs ? So what type of things are DSM diagnoses. Clearly they are not fundmanetally valid. They are not categorical, hyper heterogeonous, and have arbitrary cut offs, the boundary between what is a mental health problem and wat isn’t is Fuzzy So philosophers asked, are they natural kinds – natural kinds would be something like gold. With contituive criteria. Gold is that. The crietria of what makes gold gold (79 protons) is consittiuve. However, DSM diagnoses are indexical criterial, point toward the thin but are not the thing. The symtpoms are not what makes the trouble. So they are what we call practicall kinds. Catergories we made to help us understand th ting, but that are not the thig. Is MTL the island, greater, there is no thing that IS MTL. LA MÉTAPHORE LATITUDE/LONGITUDE (Turkheimer, via Zachar & Kendler 2017) : Les dimensions de la psychopathologie sont comme les latitudes et longitudes — « des façons significatives mais arbitraires de cartographier un espace symptomatique continu. » INDEXICAL VS CONSTITUTIF — EN DÉTAIL (Kendler, dans Stein et al. 2024) : - Critère constitutif = il EST la chose. L’or a un numéro atomique de 79 — ce critère CONSTITUE l’or. - Critère indexical = il POINTE vers la chose sans en faire partie. Un panneau « Paris 200 km » pointe vers Paris mais ne fait pas partie de Paris. - Les critères du DSM sont indexicaux : « humeur dépressive, anhédonie, insomnie, etc. » pointent vers quelque chose qu’on appelle « dépression majeure » — mais les symptômes ne SONT PAS le trouble. - CONSÉQUENCE : changer les critères ne change pas le trouble. Ajouter ou retirer un symptôme de la liste ne modifie pas la réalité biologique — ça modifie le panneau indicateur.

Course

Les catégories du DSM sont des practical kinds — construites, utiles, mais ni naturelles ni définitives.

Mais le fait que les CATÉGORIES sont construites ne veut pas dire que les MÉCANISMES sont imaginaires.

La carte est imparfaite — mais le territoire est réel. On va maintenant regarder le territoire : les structures cérébrales, les circuits, les réseaux. Les briques à partir desquelles les troubles se construisent.

dmPFC

Médial

vmPFC

dACC

Antérieur

pgACC

Insula

Latéral

dlPFC

vlPFC

7 régions corticales + 6 structures sous-corticales.
Aucune ne fonctionne seule. Les couleurs sont maintenues dans tout le cours.

We are going to be talking about functional neuroataonmy Neuroanatomy is also a practical kind. The barrier between PFC and Temposal is defined, but in the end it is arbitrary. There are some cytoarchitextural canges between locations but even though isn’t absolute in nature and has fuzzy boundaries What weill define our locaitons will be function (in neuroimagery) – connection, and joined function Even that will be complicate These are heuristics to give us an idea of how the brain works together under dirrent conditions PFC = 30% de la surface corticale (Johns §1.8). Défini par sa connectivité avec le noyau médiodorsal du thalamus. On subdivise le PFC en 4 zones fonctionnelles (dlPFC, vlPFC, vmPFC, dmPFC) + 2 régions cingulaires (dACC, pgACC) + insula. Ensuite les structures profondes : amygdale, hippocampe, et les 4 noyaux des ganglions de la base (caudate, putamen, pallidum, accumbens).

LOCALISATION

Convexité latérale · gyrus frontal moyen (BA46, BA9)
30% de la surface corticale = PFC

FONCTION

Mémoire de travail (BA46) · planification · attention dirigée
Organisation du comportement vers un but · multitâche

CONNEXIONS

Réseau dorsal attentionnel : dlPFC ↔ cortex pariétal postérieur
Boucle CSTC cognitive : dlPFC → noyau caudé → pallidum → thalamus → dlPFC
Thalamus médiodorsal (parvocellulaire) → dlPFC

« Mais pourquoi le dlPFC est hypoactif en dépression ? Qui contrôle le contrôleur ? »

DÉPRESSION MAJEURE

« Je n’arrive plus à me concentrer, je ne peux plus travailler »
Hypoactivation dlPFC → cible rTMS (haute fréquence, dlPFC gauche)

TDAH

L’ado qui saute d’une tâche à l’autre
dlPFC ne maintient pas le focus → psychostimulants ↑ DA/NE dans la boucle dlPFC → caudé

SCHIZOPHRÉNIE (SX NÉGATIFS)

Patient apathique, désorganisé
Deficit Da DLPFC – sx cognitive

VIGNETTE

Homme 55 ans, AVC frontal G
« Pierre qui roule n’amasse pas mousse » → « Les pierres ne font pas pousser la mousse. » Syndrome dysexécutif classique.

« Mais pourquoi le dlPFC est hypoactif en dépression ? Qui contrôle le contrôleur ? »

SOURCES : le textbook (Johns §1.8.1.2) confirme l’hypoactivation dlPFC en dépression et le lien avec le TDAH. Les mécanismes pharmacologiques détaillés ci-dessous sont de la pharmacologie standard et de sources externes. rTMS ET dlPFC (source externe) : la rTMS haute fréquence (10-20 Hz) sur le dlPFC gauche restaure l’activité corticale. Pourquoi GAUCHE ? L’hypoactivation gauche corrèle avec la sévérité. Biotype cognitif de Hack 2023 (source externe, 27% des MDD) : hypoactivation dlPFC → mauvaise réponse aux ISRS. On en reparle dans les biotypes de Williams (Section 6). TDAH — Les psychostimulants utilisés dans le TDAH, comme le méthylphénidate et les amphétamines, augmentent la disponibilité synaptique de la dopamine et de la noradrénaline dans les circuits fronto-striataux. À doses thérapeutiques, cela améliore surtout le fonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral, qui soutient l’attention dirigée vers un but, la mémoire de travail et le contrôle inhibiteur. Cet effet ne reflète pas une simple “activation” dopaminergique, mais une modulation optimale des réseaux préfrontaux et de leurs boucles cortico-striato-thalamo-corticales. Cliniquement, cela se traduit par une meilleure stabilité attentionnelle, une réduction de la distractibilité et une exécution plus efficace des comportements orientés vers un but. SCHIZOPHRÉNIE (source externe + §1.12.2.2) : symptômes positifs = excès DA mésolimbique. Sx négatifs/cognitifs = déficit DA mésocorticale. Antipsychotiques bloquent D2 partout → aident le mésolimbique, aggravent le mésocortical. Paradoxe thérapeutique fondamental. Classic dysexecutive syndrome from dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) dysfunction is marked by impaired top-down cognitive control. Typical features: poor planning and organization difficulty maintaining goals in mind reduced working memory trouble shifting set or strategy impaired problem-solving and abstraction distractibility and reduced sustained attention perseveration and difficulty inhibiting irrelevant responses Clinically, the person may look: disorganized mentally inflexible slow to adapt when rules change able to understand a task in principle, but poor at executing it step-by-step

LOCALISATION

Gyrus frontal inférieur — pars opercularis (BA44), triangularis (BA45), orbitalis (BA47)

DEUX FONCTIONS CLÉS

1. Aire de Broca (BA44/45) — langage expressif (hémisphère dominant) – G
2. Inhibition de réponse — capacité de « freiner » une action déjà initiée – D

Manie

TPL

TDAH

Logorrhée, dépenses impulsives, désinhibition

Passage à l’acte — « sait » qu’il ne devrait pas, ne peut pas s’arrêter

Impulsivité comportementale (agir avant de réfléchir)

vlPFC = le frein · dlPFC = le planificateur · vmPFC = le juge de valeur

SLIDE RAPIDE — on ne s’attarde pas. L’important est que les résidents sachent qu’il existe et qu’il est distinct du dlPFC et du vmPFC. SOURCES : le textbook (Johns §1.8.1.1) dit seulement que le vlPFC = gyrus frontal inférieur + aire de Broca. La parcellation détaillée (pars opercularis BA44, triangularis BA45, orbitalis BA47) et la fonction d’inhibition de réponse viennent de la littérature d’imagerie fonctionnelle (Aron et al. 2004, paradigme Go/No-Go) — pas du textbook directement. Les applications cliniques (manie, TPL, TDAH) sont des inférences standard de la neuropsychiatrie. BROCA : vlPFC ou insula ? La localisation classique de l’aire de Broca est le vlPFC (BA44/45). Mais Johns (§1.7.2.2) note que l’insula dorsale antérieure, qui borde directement le vlPFC en profondeur, pourrait être le vrai substrat de la production de parole. Le consensus actuel : c’est un réseau vlPFC + insula antérieure plutôt qu’une seule structure. En pratique clinique, un AVC de l’artère cérébrale moyenne gauche prend les deux d’un coup. INHIBITION DE RÉPONSE (source externe) : paradigme Go/No-Go — le vlPFC s’active pour freiner. Quand il est hypoactif : manie (logorrhée, dépenses, désinhibition), TPL (passage à l’acte impulsif), TDAH (impulsivité comportementale).

LOCALISATION

Surface ventrale + médiale inférieure. OFC (BA11/12/13/14), cortex frontopolaire (BA10), mPFC inférieur.

FONCTIONS OFC

Valeur hédonique des stimuli
Pulsions appétitives / récompense
Inhibition des distractions
Tact social, retenue

FONCTIONS vmPFC

Marqueurs somatiques
Décision émotionnelle / « gut feeling »
Jugements moraux
Frein sur l’amygdale (top-down)
Extinction de la peur

CONNEXIONS

Limbique (ACC, amygdale, parahippocampe) · striatum ventral · boucle orbitale BG : OFC → caudé (hyperactive dans le TOC)

« Si le vmPFC évalue la valeur et éteint la peur... qui décide ce qui est saillant ? »

Here we are talking about OFC and vmPFC we put together cuz neuroanatomist mix these two up interchangelbly WE are talking about system qui attribue de la valeur aux stimuli, intègre cette valeur dans la décision émotionnelle, et participe à la régulation de la peur. Du côté plus orbital, l’OFC aide à estimer la valeur hédonique et motivationnelle de ce qu’on perçoit, donc ce qui attire, récompense, ou au contraire devient aversif. Du côté plus médial, le vmPFC intègre cette valuation dans le jugement, le “gut feeling”, et la représentation qu’une situation est sûre ou menaçante. C’est aussi une région importante dans l’extinction de la peur, via ses interactions avec l’amygdale et l’hippocampe. Donc, en simplifiant, ce système ventromédial répond à une question centrale : qu’est-ce qui compte, qu’est-ce qui vaut quelque chose, et est-ce que cette menace doit encore être traitée comme réelle ? Et c’est justement ce qui permet ensuite de comprendre les tableaux cliniques qu’on va voir juste après : désinhibition et hyperhédonie en DFT comportementale, boucle orbitale dans le TOC, défaut d’extinction dans le TSPT, ou décisions sociales et morales altérées dans les lésions vmPFC

DFT VARIANTE COMPORTEMENTALE

Commentaires sexuels inappropriés, mange compulsivement des sucreries, aucune conscience du changement
= atrophie orbitale classique

TOC — BOUCLE ORBITALE

vmPFC: “Is this safe? Can I stand down?”
OFC: “How much does this matter? Is this resolved yet? Is there value in doing the act again?”

TSPT

vmPFC hypoactif → ne peut plus éteindre la peur conditionnée
Rationnel de l’exposition : renforcer vmPFC → amygdale (plasticité Hebbienne)

PSYCHOPATHIE / VIGNETTE

Décisions « froides », utilitaires. Trolley problem : pousse l’homme du pont sans hésitation (lésion vmPFC).
Phineas Gage 2.0 — « il n’est plus le même »

Distinction clé : TOC = menace CACHÉE (boucle orbitale, insight intact) vs Anxiété = menace VISIBLE (amygdale, viscérale)

« Si le vmPFC évalue la valeur et éteint la peur... qui décide ce qui est saillant ? »

Ici, il faut d’abord rappeler que l’OFC et le vmPFC ne sont pas deux structures complètement séparées. On les distingue pour enseigner plus simplement, mais en réalité ils appartiennent au même territoire préfrontal ventromédial, avec beaucoup de recouvrement anatomique et une littérature parfois incohérente dans les termes. En pratique, retenez surtout un système ventromédial de valuation, de décision émotionnelle et de régulation de la peur. Cliniquement, ça aide à comprendre plusieurs tableaux. Dans la DFT comportementale, l’atteinte orbito-ventromédiale donne la désinhibition, les commentaires inappropriés, et souvent une attirance marquée pour les aliments très hédoniques, surtout le sucre. L’idée est que la valeur de récompense reste saillante, alors que le frein social et la mise à jour de la satiété ou de la pertinence sont altérés. TOC « Dans le TOC, l’OFC signale qu’il y a un problème possible — contamination, erreur, doute, incomplétude — mais la boucle fronto-striatale ne réussit pas à classer ce signal comme résolu. Il revient donc en boucle. L’obsession, c’est l’alerte qui ne s’éteint pas; la compulsion, c’est la tentative de l’éteindre. – on va en parler plus dans le prochain cours - TSPT « Dans le TSPT, le problème est moins un signal d’erreur qu’un signal de menace conditionnée. Des indices liés au trauma réactivent l’amygdale, et le vmPFC n’arrive pas suffisamment à imposer le message de sécurité et de contexte. La peur persiste donc au lieu de s’éteindre. » Quand le vmPFC est lésé, l’intelligence de base peut rester relativement intacte, mais la personne perd une partie de l’intégration affective qui guide normalement le jugement. Les décisions deviennent plus froides, plus mal calibrées socialement, parfois plus impulsives ou utilitaires. Autrement dit, le patient peut encore raisonner, mais il “sent” moins bien la valeur émotionnelle et interpersonnelle de ses choix. TSPT — vmPFC et extinction « Dans le TSPT, le signal initial est différent : il s’agit surtout d’un signal de menace conditionnée. Un indice sensoriel ou contextuel rappelle le trauma, active les circuits de menace, surtout l’amygdale, et le cerveau traite alors ce stimulus comme potentiellement dangereux. Normalement, le vmPFC, avec l’hippocampe, aide à recontextualiser ce signal : ce stimulus ressemble au trauma, mais ici et maintenant il n’est pas dangereux. Le vmPFC ne crée donc pas la peur; il contribue plutôt à encoder et récupérer la sécurité, puis à freiner l’expression de la réponse de peur. Dans le TSPT, cette régulation fonctionne moins bien : l’amygdale reste hyperréactive, la contextualisation est insuffisante, et la peur persiste ou se généralise à des indices associés. L’exposition vise justement à produire un nouvel apprentissage de sécurité et à renforcer ce contrôle préfrontal sur la réponse conditionnée. » TOC / OFC — boucle orbito-striatale « Dans le TOC, le problème ne commence pas comme une peur brute, mais plutôt comme un signal cognitif d’erreur, de doute ou d’incomplétude. L’OFC participe à générer cette évaluation : quelque chose cloche, ce n’est pas correct, ce n’est pas terminé. Normalement, ce signal entre dans la boucle cortico-striato-thalamo-corticale, où il est trié, traité, puis fermé quand le cerveau juge que le problème est résolu. Dans le TOC, ce mécanisme de gating / terminaison fonctionne mal : le signal n’obtient pas son statut de “résolu”, remonte via le thalamus vers le cortex, et revient encore à la conscience. L’obsession est donc une alerte qui ne se ferme pas; la compulsion est une tentative de forcer cette fermeture. Elle soulage brièvement, mais comme le défaut de gating persiste, la boucle repart. C’est pour ça que le patient dit souvent : je sais que c’est excessif, mais je n’arrive pas à arrêter. »

LOCALISATION

Surface médiale supérieure, antérieur aux aires motrices (BA9-11 médial)

HUB CENTRAL DU DMN (RÉSEAU DU MODE PAR DÉFAUT)

Actif pendant la rêverie, l’absorption cognitive, les tâches qui ne mobilisent PAS le monde extérieur
Tâches autoréférentielles · états mentaux intérieurs · drive motivationnelle
DMN = dmPFC + PCC/précunéus + lobule pariétal inférieur + hippocampe

DÉPRESSION APATHIQUE

Pas triste — VIDE. Apathie, anhédonie, abulie. dmPFC hypoactif (pas hyperactif). Deux mécanismes dmPFC ≠ en dépression.

RUMINATION DÉPRESSIVE

« Qu’est-ce que j’ai fait de mal ? Pourquoi moi ? » DMN qui ne s’éteint pas + hippocampe fournit les souvenirs négatifs.

dmPFC — le réseau du soi « Le dmPFC appartient au default mode network, ou DMN: le réseau qui s’active quand on n’est pas tourné vers une tâche externe précise. C’est le réseau de la pensée auto-référentielle: rêvasser, se projeter dans le futur, revisiter le passé, penser à soi, aux autres, à ses états internes. Les grands nœuds du DMN sont le dmPFC en avant, le PCC/précunéus en arrière, le lobule pariétal inférieur, et l’hippocampe, qui apporte le contenu autobiographique et mnésique. En simplifiant, quand le DMN est dominant, le réseau de contrôle exécutif, centré sur le dlPFC, est moins engagé; et le salience network, surtout insula antérieure et dACC, aide à basculer entre les deux selon ce qui devient important. » . Rumination dépressive « Une manière utile de penser la rumination, c’est comme un DMN qui reste trop accroché à l’activité auto-référentielle négative. Le patient ne décroche pas de lui-même, de ses erreurs, de ses pertes, de ses souvenirs douloureux. Le dmPFC et les régions médiales participent à cette boucle, avec l’hippocampe qui fournit du matériel autobiographique. Mais il faut rester prudent: ce n’est pas aussi simple que “dmPFC hyperactif = rumination” dans toutes les études. Le problème semble plutôt être un défaut de modulation dynamique: ces régions ne se désactivent pas correctement quand il faudrait passer vers une tâche externe ou un contrôle cognitif. » Apathie / syndrome médial « À l’autre extrême, les atteintes médiales peuvent donner un tableau d’apathie, d’aboulie, voire dans les cas sévères un mutisme akinétique. Là, le problème n’est pas la surproduction de pensée auto-référentielle, mais plutôt un défaut d’initiation motivationnelle. Donc, pédagogiquement, on peut opposer deux phénotypes: un pôle ruminatif, où l’activité auto-référentielle négative persiste trop; un pôle apathique, où l’élan interne lui-même s’effondre. Mais cette opposition est un modèle clinique utile, pas une cartographie définitive du dmPFC seul. » « Donc je vous le présente comme un modèle intégratif: le dmPFC est un nœud majeur du réseau du soi, impliqué dans l’introspection, la mentalisation et la pensée auto-référentielle; en dépression, ce n’est pas simplement une question de plus ou moins d’activité, mais souvent un problème de bascule et de régulation entre réseaux. » pour Section 5.

LOCALISATION

Cortex cingulaire antérieur dorsal, au-dessus du genou du corps calleux

NŒUD CENTRAL DU RÉSEAU DE SAILLANCE (SN)

Avec l’insula antérieure = le « switch » entre CEN et DMN
Détection de saillance · monitoring d’erreurs · détection de conflits

SN trop actif

Anxiété généralisée

SN ne bascule plus

Dépression

SN trop faible

Autisme

Tout est saillant, alarme permanente

Mode auto-référentiel persistant, rumination

Stimuli sociaux non marqués comme saillants

« L’ACC et l’insula = le réseau de saillance. Ce réseau décide ce qui mérite votre attention. »

dACC — cortex cingulaire antérieur dorsal dACC is the cortical localization above the genus of the corpus callosum. Due to its localization it is a huge hub for connection between systems Conenction with pFC (m and l) insula and ganglion de base specifically sytatium. Its an interface for evlaution, conflict motivation and slection of response Fonctionnellement, le dACC participe surtout à trois choses. Premièrement, il détecte qu’il y a un conflit, une erreur, ou qu’un comportement en cours n’est pas optimal. Deuxièmement, il contribue à mobiliser l’organisme vers l’action, donc à la drive motivationnelle. Troisièmement, il aide à réorienter les ressources attentionnelles et comportementales quand quelque chose devient important. LOCALISATION Cortex cingulaire antérieur dorsal, face médiale frontale, au-dessus du genou du corps calleux RÔLE PRINCIPAL Monitoring d’erreur • détection de conflit • mobilisation motivationnelle • ajustement de réponse CONNEXIONS Préfrontal médial et latéral • insula antérieure • striatum • thalamus • structures limbiques TOC - TOC – if PFC is there to say there is something wrong, dACC gives the signal of there is an error or incopketude and I need to respond quick to fix this Signal persistant d’erreur / d’incomplétude Participe à la boucle CSTC avec OFC et striatum Compulsion = tentative de réduire ce signal LÉSIONS MÉDIALES Apathie • aboulie • mutisme akinétique si bilatéral sévère CINGULOTOMIE Cible surtout le cingulum bundle Procédure de déconnexion du circuit CSTC/limbique Pearl Royal College Also involved in the amotivational syndrome with the mPFC « Dans le TOC, le dACC est pertinent parce qu’il participe au signal que quelque chose ne va pas ou n’est pas encore correctement réglé. L’OFC contribue davantage à l’évaluation du problème potentiel — contamination, asymétrie, doute, faute possible — alors que le cingulaire dorsal contribue davantage au signal de conflit, d’erreur, d’incomplétude et à l’urgence d’y répondre. Autrement dit, le patient n’a pas seulement une pensée intrusive; il a aussi une impression persistante que le système de monitoring continue à signaler un problème non résolu. Ce signal s’inscrit dans la grande boucle cortico-striato-thalamo-corticale. Normalement, après traitement, l’activité décroît et la pensée peut être classée comme terminée. Dans le TOC, cette fermeture fonctionne mal. Le résultat clinique, c’est l’obsession qui revient et la compulsion qui tente de réduire provisoirement ce signal d’erreur. Donc, dans une lecture plus anatomique, le dACC participe moins à la “peur” au sens amygdalien qu’au monitoring pathologique d’erreur et de conflit. » OFC in OCD « L’OFC attribue de la signification au problème possible : contamination, faute, asymétrie, doute, sensation que quelque chose n’est pas correct. Il participe donc surtout à l’évaluation de la menace ou de l’incomplétude. » dACC in OCD « Le dACC participe davantage au monitoring d’erreur et de conflit. Il signale que le problème n’est pas encore réglé, que la réponse n’est pas satisfaisante, et qu’il faut continuer à vérifier ou corriger. » Best one-line distinction OFC = appraisal of threat/not-rightness. dACC = persistent error-monitoring and corrective drive. Super implique dans le salience network – explain

LOCALISATION

pgACC : devant le genou du CC (BA33, BA24, BA32) · sgACC : sous le genou (BA25)

pgACC

Expérience émotionnelle
Douleur affective et souffrance
Integration viseco-affective
Connection limbique

sgACC (BA25)

États émotionnels négatifs
Projections → hypothalamus
→ accompagnements végétatifs
Cible DBS (Mayberg)

DÉPRESSION — DBS SUR BA25 (MAYBERG 2005)

sgACC hypermétabolique → DBS haute fréquence (~130 Hz) → sx végétatifs améliorés en jours, humeur en semaines
Logique « bottom-up d’abord » : projections autonomes (hypothalamus, tronc) se calment → sommeil, appétit, énergie reviennent AVANT l’humeur
⚠ RCT BROADEN (2013) : critère primaire non atteint à 6 mois · Études ouvertes : ~50-60% réponse à long terme · Direction actuelle : ciblage par tractographie individualisée (Riva-Posse et al.)

« L’ACC et l’insula = le réseau de saillance. Quand il se trompe, tout déraille. »

Le pgACC et le sgACC appartiennent à la portion ventrale du cingulaire antérieur. Le pgACC est plus proche du vécu émotionnel et de la douleur affective. Le sgACC, surtout BA25, est plus lié à la charge viscérale et végétative de la dépression, via ses connexions avec l’hypothalamus, le tronc et les structures limbiques. C’est pour ça que BA25 est devenue une cible historique de DBS dans la dépression résistante. Les premières séries étaient encourageantes, mais l’essai randomisé contrôlé n’a pas atteint son critère principal, donc il faut présenter ça avec nuance. Aujourd’hui, le champ se déplace vers un ciblage par faisceaux, individualisé par tractographie, plutôt que vers une simple coordonnée BA25. sgACC serait anticorrele avec the DPFC en TRD, le plsu de anticorrelation le plus de chance de reponse dACC : alarme, conflit, monitoring d’erreur pgACC : vécu affectif, douleur émotionnelle sgACC / BA25 : composante viscéro-végétative de l’humeur, cible historique de DBS

LOCALISATION

Lobe temporal médial antérieur, devant l’hippocampe
13 sous-noyaux : basolatéral (entrée) · cortical (olfactif) · centromédial (sortie)

FONCTION

Détecteur de danger — menaces VISIBLES
Conditionnement de peur implicite
Flashbulb memories · interactions sociales

Efférences massives → hypothalamus, tronc,
PFC, striatum. Stria terminalis + voie amygdalofugale ventrale.

Voie rapide : thalamus → amygdale (LeDoux)
⚠ Données surtout animales; contesté chez l’humain

L’amygdale est située dans le lobe temporal médial antérieur, juste en avant de l’hippocampe. Ce n’est pas un seul noyau, mais un ensemble de sous-noyaux. basolatéral : principale porte d’entrée sensorielle et associative centromédial : principale voie de sortie vers l’hypothalamus et le tronc cérébral cortical / superficiel : davantage lié aux signaux olfactifs et sociaux Fonctionnellement, l’amygdale n’est pas juste un “centre de peur”. C’est surtout un système de détection de pertinence émotionnelle, avec un rôle majeur dans la menace, le conditionnement de peur et l’apprentissage de ce qui prédit le danger. Quand une menace est détectée, l’amygdale, surtout via ses noyaux de sortie, recrute l’hypothalamus et le tronc cérébral pour produire les réponses autonomes et comportementales : sursaut, activation sympathique, vigilance, immobilisation ou fuite. Donc elle transforme un stimulus en état de préparation à l’action. Pour la clinique, une distinction utile est la suivante : l’amygdale est surtout liée à la menace externe, concrète, perceptible les circuits orbito-fronto-striataux sont davantage impliqués dans la menace cognitive, cachée, douteuse, comme dans le TOC amygdale = “quelque chose dehors peut être dangereux” boucle orbitale = “quelque chose n’est pas correct / pas résolu” L’extinction de la peur aide aussi à préciser son rôle. Entre le noyau basolatéral et les noyaux centraux se trouvent les masses intercalées, de petits groupes de neurones GABAergiques. Le vmPFC peut favoriser leur recrutement, ce qui inhibe la sortie amygdalienne et diminue l’expression de la peur. C’est une bonne façon de comprendre l’exposition en TCC : on n’efface pas le souvenir, on apprend une nouvelle signification de sécurité qui freine la réponse de peur. LOCALISATION Lobe temporal médial antérieur, en avant de l’hippocampe Complexe nucléaire : basolatéral (entrée) • centromédial (sortie) • cortical/superficiel FONCTIONS Détection de pertinence émotionnelle, surtout menace Conditionnement de peur Activation autonome et comportementale via hypothalamus/tronc EXTINCTION vmPFC → circuits inhibiteurs amygdaliens (masses intercalées) Frein sur l’expression de la peur Base neurobiologique de l’exposition CLINIQUE Amygdale = menace externe / environnementale OFC-CSTC = doute, erreur, menace cachée Urbach-Wiethe : peur environnementale réduite, mais panique interoceptive possible CAVEAT Voie “rapide/lente” de LeDoux = modèle utile, surtout dérivé de l’animal

TSPT

Le vétéran qui sursaute au bruit d’une portière.
Conditionnement implicite → réactivation. Hippocampe encode où/quand, amygdale encode l’émotion.

TROUBLE PANIQUE

Amygdale étendue (centromédial + BNST) → hypothalamus → fight-or-flight
Tachycardie, sueurs, dyspnée. Peur aiguë ET anxiété soutenue.

TPL (PERSONNALITÉ LIMITE)

Hyperréactivité amygdalienne + régulation top-down déficiente (PFC→amygdale)

PTSD - in PTSD vmPFC should be supressing the fear response through extinction pathways and hippocampus should tell the person wher eyou are right now is NOT where you were when the trauma happened, but neither of those work, and as such, amygdala is not properly inhibited – and so you have the fear response. That is why we need exposure to build new safety memories or rather reinforce safety pathways that were existance Version orale plus punchée « Cette diapo illustre quatre façons différentes dont l’amygdale peut devenir cliniquement pertinente. Dans le TSPT, elle réactive une peur conditionnée que l’hippocampe ne recontextualise pas bien et que le vmPFC n’éteint pas suffisamment. Dans le trouble panique, elle recrute les circuits autonomes et fait vivre la menace dans le corps. Dans le TPL, elle semble surtout réagir trop fortement à la saillance émotionnelle, surtout sociale, avec un frein préfrontal moins efficace. Et dans l’autisme, elle fait partie d’un réseau plus large de traitement de la saillance sociale, sans pouvoir résumer à elle seule tout le tableau. » Panic disorder – amygdala is going to be involved in the initiation of the acute fear response the patient has in panic and we don’t have inhibition coming from frontal reguion Borderline personality disorder – same idea insufficient prefotronal inhibition and a,ygala hyperactivity – overstimulation to emotionally salient stimuli In other words, the issue is often not just excessive threat detection, but excessive emotional significance assigned to what is happening in the relationship. Bottom-line contrast “A useful clinical distinction is this: the amygdala is more about external, perceptual, emotionally salient threat, whereas orbitofronto-striatal loops are more about doubt, error, and unresolved internal threat, as in OCD.” Hippocampe : contexte insuffisant vmPFC : extinction insuffisante Exposition = nouvel apprentissage de sécurité Trouble panique Amygdale étendue : amygdale centromédiale + BNST Projections hypothalamus / tronc Tachycardie, sueurs, dyspnée Menace corporelle aiguë + appréhension soutenue TPL Hyperréactivité amygdalienne Régulation préfrontale insuffisante Saillance émotionnelle sociale excessive Impulsivité / agressivité réactionnelle modulées par 5-HT

FONCTION

Mémoire épisodique (lésion bilat. → amnésie)
Navigation spatiale (cellules de lieu/grille)
Dépendance contextuelle : quand, où

LOCALISATION

Lobe temporal médial, allocortex
Gyrus denté + CA1-CA3 + subiculum + cortex entorhinal

TSPT : passé envahit le présent

Alzheimer · Korsakoff

N’ENCODE PAS : mémoire sémantique (néocortex) · mémoire de travail (dlPFC) · procédurale (BG)

LOCALISATION

Cachée dans le sillon latéral, sous les opercules. Antérieure (3 gyri courts) + postérieure (2-3 gyri longs)

vAI — ventrale antérieure

Émotions, sensation viscérale, douleur, empathie, agentivité (« libre arbitre »)

dAI — dorsale antérieure

Attention, mémoire de travail, langage. Possible vrai site de l’aire de Broca.

PI — postérieure

Intéroception, proprioception, chaleur, toucher, vestibulaire

Noeud du réseau de saillance (SN) avec le dACC

Hallucinations
Self-tagging échoue → voix

Craving
Lésion insulaire → arrêt tabac

Passivité
Pensées insérées, vol de pensée

Panique
Cercle intéroceptif vicieux

« L’insula vous dit ce que votre corps ressent. Quand elle dysfonctionne, vous ne savez plus. »

“The insula is the cortex of interoception. The posterior insula maps bodily state; the anterior insula turns those signals into subjective feeling and helps mark them as salient. That makes it highly relevant to panic, craving, pain, and bodily self-awareness. I would be cautious about overextending it to hallucinations or passivity phenomena, which are better explained by broader fronto-temporo-parietal circuits.” LOCALISATION Hidden in the lateral sulcus beneath the opercula Anterior insula and posterior insula with distinct functions ANTERIOR INSULA Subjective feeling states Visceral awareness Pain affect Salience detection Works with dACC in the salience network POSTERIOR INSULA Primary interoceptive and bodily-state mapping Temperature, pain, visceral sensation, vestibular signals KEY ROLE Transforms body signals into conscious feeling PANIC Benign body signal misread as danger Interoceptive amplification loop CRAVING Conscious urge state Insula lesions may reduce urge to smoke OPTIONAL SMALL BOX Salience network node with dACC

Striatum (caudate + putamen) = INPUT cortical · Pallidum = OUTPUT vers thalamus · Même architecture pour mouvement, cognition, émotion

1. BOUCLE MOTRICE (putamen)
AMS → putamen → pallidum → thalamus → AMS · Sélection et exécution du mouvement · Dopamine nigro-striée abaisse le seuil

2. BOUCLES COGNITIVO-EXÉCUTIVES (caudate)
Boucle dlPFC → caudé → fonctions exécutives · Boucle orbitale : OFC → caudé → menace CACHÉE (hyperactive dans le TOC)

3. BOUCLE LIMBIQUE (NAcc)
ACC + OFC + hippocampe + amygdale → NAcc → voie de récompense (erreur de prédiction)

D1 (directe) → action · D2 (indirecte) → inhibition
DA active D1 + inhibe D2 → bascule vers l’action

Basal ganglia = the brain’s gating system for action, thought, and motivated behavior. Le point clé ici, c’est que les ganglions de la base utilisent la même architecture cortico-striato-thalamo-corticale de base pour trois grands domaines différents : le mouvement, la cognition et la motivation. Le cortex envoie ses signaux d’entrée vers le striatum; la sortie pallidale inhibe toniquement le thalamus; et le système fonctionne en libérant sélectivement certains programmes tout en en supprimant d’autres. Dans la boucle motrice, cela correspond au mouvement. Dans les boucles cognitives, cela correspond à la sélection de pensées, de règles ou de réponses. Dans la boucle limbique, cela correspond à la sélection d’actions en fonction de leur valeur et de la récompense. C’est pour cela que la même anatomie permet de comprendre, dans un même cadre, la maladie de Parkinson, le TOC et l’addiction Le point de départ, c’est ça : le cortex propose un programme le striatum décide en partie s’il faut le laisser passer ou non le pallidum interne / GPi garde le thalamus sous inhibition tonique donc, par défaut, le thalamus est plutôt freiné Autrement dit, le pallidum agit comme un frein permanent. Le striatum projette de façon GABAergique inhibitrice vers le pallidum. Donc quand le striatum s’active, il inhibe le pallidum. Et comme le pallidum inhibe lui-même le thalamus, si tu inhibes le pallidum, tu retires le frein sur le thalamus. Voie directe La voie directe est la voie qui facilite l’action. Schéma : cortex → striatum D1 → GPi/SNr → thalamus → cortex Ce qui se passe : le cortex active le striatum les neurones striataux de la voie directe inhibent le GPi le GPi freine moins le thalamus le thalamus se remet à exciter le cortex le programme est facilité Donc : voie directe = enlève le frein = facilite mouvement / pensée / action Voie indirecte La voie indirecte est la voie qui supprime ou freine les programmes concurrents. Schéma : cortex → striatum D2 → GPe → STN → GPi → thalamus Ce qui se passe : le cortex active le striatum le striatum inhibe le GPe le GPe inhibe normalement le STN, donc si on inhibe le GPe, le STN est désinhibé le STN excite le GPi le GPi inhibe encore plus le thalamus le thalamus excite moins le cortex Donc : voie indirecte = renforce le frein = supprime l’action Résumé ultra simple Striatum direct (D1) : dit au pallidum “lâche le thalamus” Striatum indirect (D2) : dit au système “serre davantage le frein” Rôle de la dopamine La dopamine fait pencher le système vers l’action. elle stimule les neurones D1 de la voie directe elle inhibe les neurones D2 de la voie indirecte Donc la dopamine : augmente la facilitation diminue la suppression Résultat : plus de dopamine = plus de probabilité que le programme passe Parkinson Dans Parkinson : il manque de dopamine nigro-striée la voie directe est moins efficace la voie indirecte domine davantage le GPi inhibe trop le thalamus le cortex reçoit moins de drive Résultat : akinésie / bradykinésie TOC, même logique mais dans la boucle cognitive-limbique Même principe, mais pas pour un mouvement. Dans le TOC : l’OFC envoie un signal “quelque chose ne va pas” la boucle orbitale ne s’éteint pas bien la facilitation pathologique du circuit laisse repasser le signal encore et encore Donc ici, ce n’est pas un geste qui est trop ou pas assez libéré, c’est une pensée / alerte / impulsion de vérification. Phrase pédagogique utile Les ganglions de la base ne créent pas le mouvement, la pensée ou la motivation. Ils décident ce qui passe, ce qui est freiné, et ce qui est répété.

PARKINSON

Boucle motrice : DA nigro-striée ↓ → akinésie
AUSSI : dépression, apathie (boucles limbique et cognitive atteintes). Excès DA → dyskinésies.

TOC — LA BOUCLE QUI NE S’ARRÊTE PAS

OFC → caudé → pallidum → thalamus → OFC hyperactive. Vérifie, vérifie, vérifie.
Le TOC n’est pas « le caudé » — c’est la BOUCLE entière.

ADDICTION

NAcc : récompense maximale quand inattendue (erreur de prédiction).
Renforcement intermittent → même mécanisme que les machines à sous et le syndrome de Stockholm.

DYSRÉGULATION DOPAMINERGIQUE

Patient parkinsonien accro à sa L-DOPA → hypersexualité, jeu pathologique, punding.
Même boucle limbique, stimulation non physiologique.

KINÉSIE PARADOXALE

Patient parkinsonien profondément akinétique qui court librement d’un bâtiment en feu.
L’amygdale recrute les voies motrices via la boucle limbique. Preuve que les boucles ne sont PAS séparées.

« Les BG sont le carrefour. Tout passe par ici. Mais qui coordonne l’ensemble ? »

Here the main point is that the basal ganglia are not just motor structures. The same cortico-striato-thalamo-cortical architecture is reused for movement, cognition, and motivation. That is why one anatomical framework can help us understand Parkinson’s disease, OCD, addiction, and dopaminergic behavioral syndromes.” Parkinson “In Parkinson’s disease, loss of nigrostriatal dopamine shifts the system toward excessive inhibition of the thalamus, so movement becomes hard to initiate. But the illness is not only motor. Limbic and cognitive loops are also affected, which helps explain depression, apathy, and later cognitive impairment. And when we restore dopamine pharmacologically, we can overshoot and generate dyskinesias or compulsive reward-driven behaviors.” OCD “In OCD, the teaching mistake is to say ‘the caudate is the problem.’ It is more accurate to say the orbitofronto-striatal loop is failing to shut itself off. The OFC generates a ‘something is wrong’ signal, the striatal gate fails to filter it properly, pallidal inhibition of the thalamus is insufficient, and the signal returns to cortex again and again. So OCD is not the caudate; it is the whole loop.” Addiction “In addiction, the ventral striatum is central because dopamine codes not simple pleasure, but reward prediction error and incentive salience. Drugs and intermittent reinforcement hijack this system, so the brain learns that the substance or behavior has outsized motivational value. That helps explain why wanting becomes compulsive even when liking has faded.” Dopamine dysregulation syndrome “This same logic explains why some Parkinson patients treated with dopaminergic drugs develop gambling, hypersexuality, shopping, or punding. The motor system needs dopamine, but the limbic loop may be relatively preserved and gets overstimulated. So the treatment partly fixes one loop while destabilizing another.” Paradoxical kinesia “And paradoxical kinesia is the pearl that proves the loops are not truly sealed off from each other. A profoundly akinetic patient may suddenly run in an emergency. That tells us emotional salience can transiently recruit motor output through cross-talk between limbic and motor systems.”

Structure

Fonction clé

dlPFC

Mémoire de travail, planification

vlPFC

Langage, inhibition de réponse

vmPFC

Valuation, extinction de la peur

dmPFC

Réseau du soi, DMN

dACC

Saillance, switch CEN/DMN

pgACC

Émotion, tristesse, autonome

Insula

Intéroception, saillance

Amygdale

Détection de menace visible

Hippocampe

Mémoire contextuelle

Caudate

Boucle cognitive/orbitale

Putamen

Boucle motrice

Pallidum

Output vers thalamus

Accumbens

Récompense, erreur de prédiction

Trouble associé

Dépression (cognitif), TDAH, schizophrénie (négatifs)

Aphasie de Broca, impulsivité (manie, TPL)

TOC (boucle orbitale), DFT, TSPT, psychopathie

Rumination dépressive, apathie

Anxiété, TOC (monitoring d’erreurs)

Dépression (cible DBS), psychopathie

Panique, hallucinations, craving

TSPT, trouble panique, TPL

TSPT, Alzheimer, Korsakoff

TOC, TDAH

Parkinson

Parkinson (DBS sur STN)

Addiction

Ce tableau est le pont vers Section 4 (Hebb, circuits) et Section 5 (Menon, triple network). Les résidents ont maintenant 13 pièces du puzzle. Après la pause, on assemble le puzzle. LE TEASE FINAL — POURQUOI IL EST CRUCIAL : regardez le tableau. Combien de structures apparaissent dans PLUSIEURS troubles ? Le dlPFC est dans la dépression, le TDAH et la schizophrénie. L’amygdale est dans le TSPT, la panique et le TPL. Le sgACC est dans la dépression et la psychopathie. Aucun trouble ne se réduit à « une » structure. Et aucune structure ne se réduit à « un » trouble. Ce n’est PAS un tableau de lésions — c’est un tableau de PATTERNS de réseau. La dépression est un pattern multi-structure, donc le diagnostic DSM (qui traite la dépression comme une entité unitaire) est nécessairement une simplification. La vraie question : quel est le pattern de CE patient ? C’est exactement ce que Williams a fait avec les biotypes (Section 6). CRÉER L’ENVIE DE REVENIR : le tease doit laisser les résidents avec une question ouverte, pas une réponse. Les 13 structures sont les briques — l’architecture vient après. PAUSE.

Hebb, 1949 — le principe fondamental de la plasticité synaptique

LTP — POTENTIALISATION À LONG TERME

Co-activation répétée → synapse renforcée
NMDA détecte la co-activation → cascade → récepteurs AMPA modifiés (conductance ↑)
Spécificité : seules les synapses actives se renforcent, pas les voisines

LTD — DÉPRESSION À LONG TERME

Stimuli faibles ou aléatoires → synapse affaiblie
Aussi médié par NMDA, mais cascade différente → AMPA internalisés
Mécanisme de l’oubli actif et de l’extinction

ASSOCIATIVITÉ — LA CLÉ CLINIQUE

Un input faible (ascenseur) COUPLÉ à un input fort (panique) → LTP associative → la prochaine fois, l’ascenseur seul déclenche la peur.
C’est le conditionnement de peur en termes synaptiques.

Chaque intervention en psychiatrie agit sur la plasticité : ISRS → plasticité en aval (semaines) · TCC → LTP préfrontal · rTMS → LTP/LTD forcée

BOUCLES CORTICO-BASALES-THALAMO-CORTICALES (CBTC)

MOTRICE

putamen ← cortex moteur

Parkinson, Tourette

COGNITIVE

caudate ← dlPFC

Déficits exécutifs, TDAH

LIMBIQUE

NAcc ← vmPFC/OFC

Addiction, anhédonie

ORBITALE

caudate ventral ← OFC

TOC (menace cachée)

La dopamine module chaque boucle : elle signale l’erreur de prédiction — la différence entre récompense attendue et obtenue.

LE POINT CENTRAL : On passe du niveau « structure » au niveau « circuit ». La Section 3 a présenté les pièces ; ce slide montre comment elles s’assemblent. Le mécanisme d’assemblage = la plasticité du slide 31 (Hebb). Les CBTC sont l’exemple le mieux compris en psychiatrie. POURQUOI LES CBTC SONT IMPORTANTS : Alexander et al. (1986) ont décrit 5 boucles parallèles cortico-striatales. Chaque boucle part d’une région corticale spécifique, projette vers une sous-région des BG, passe par le thalamus, revient au cortex. La dopamine module chaque boucle différemment. Excès de DA dans la boucle motrice = tics, dyskinésies. Déficit dans la boucle limbique = anhédonie. Apprentissage aberrant dans la boucle orbitale = compulsions. LE PONT VERS MENON : Les CBTC sont des circuits locaux. Mais quand on regarde le cerveau entier au repos, on voit des réseaux distribués — des régions distantes qui co-activent spontanément. C’est la Section 5. Refs : Alexander, DeLong & Strick 1986. Schultz 1998 (reward prediction error).

Plus un chemin est emprunté, plus il devient facile à suivre → LTP
Moins un chemin est utilisé, plus il s’efface → LTD
Le vieux chemin existe encore sous la surface — c’est pourquoi les rechutes sont possibles.

CONDITIONNEMENT DE PEUR

Trauma (input fort) + contexte neutre (ascenseur) → LTP associative → le contexte seul déclenche la peur.
Le chemin est tracé.

EXPOSITION THÉRAPEUTIQUE

Nouveau chemin (sécurité + stimulus) en compétition avec l’ancien. Avec la répétition, le nouveau domine.
L’ancien ne disparait pas.

RUMINATION

Chaque rumination renforce le chemin dmPFC → hippo → PCC (boucle DMN). Le chemin devient un sillon.
Le patient ne peut plus en sortir.

Les traitements = modifier les chemins.
Psychothérapie, pharmacothérapie, neuromodulation — trois facons d’agir sur les memes circuits. (C2 + C4)

On a vu les pieces, le mecanisme de connexion, et les circuits. Maintenant : quand on regarde le cerveau entier a l’IRMf, qu’est-ce qu’on voit ?

So if we are to come back clinically a bit. Thinking of neuroplascticity and genetic risk One way to think of mental health issue can be a problem with brain networks (overlapping brain networks) that are working in dysfunctional ways in response to external stimuli. And if you were to make an evaergage of each dischratcerizaiton fo then etwroks u would be able to recggroup into these categories that we can different disorders. How well – then explain how networks adapt and chnge L’ANALOGIE DE LA NEIGE FONCTIONNE parce qu’elle est bidirectionnelle et intuitive : - Creuser un chemin = LTP (apprentissage, conditionnement, habitudes) - Laisser un chemin s’estomper = LTD (extinction, oubli) - Le vieux chemin existe encore sous la surface — c’est pour ca que les phobies « guéries » peuvent revenir sous stress (renouvellement spontané). L’extinction ne détruit pas la trace originale, elle en crée une nouvelle qui la domine. SUR LES TRAITEMENTS — NE PAS DÉTAILLER ICI. Ce slide plante l’idée que tous les traitements modifient des circuits. Les mécanismes spécifiques sont pour les cours suivants : - C2 (Internalisant) : le modèle de Harmer — les antidépresseurs modifient le traitement émotionnel (biais de perception) des les premiers jours, et c’est cette modification qui permet le réapprentissage au fil des semaines. - C4 (Neuromodulation) : rTMS, tDCS, DBS — les mécanismes de plasticité forcée (LTP-like / LTD-like). On ne veut pas anticiper ces discussions. Le point = les circuits changent, les traitements exploitent ce changement. LE BRIDGE VERS MENON : On est passé de la structure (Section 3) au circuit (Hebb + CBTC). L’étape suivante est le réseau distribué. L’IRMf au repos montre que quand le cerveau est au repos, l’activité des régions les plus connectées est synchronisée (Shergill & Maitra §4.3.4.3). C’est comme ca qu’on a découvert le DMN, le CEN, et le SN — en regardant ce qui co-active spontanément. Refs : Hebb 1949. Bouton 2004 (extinction ≠ effacement). Harmer et al. 2009 (pour C2). Shergill & Maitra §4.3.4.3 (resting-state fMRI).

LE PIVOT CONCEPTUEL : On passe du niveau « structure » (Section 3) et « circuit local » (Section 4) au niveau « reseau distribue ». Menon (2011) a propose que trois reseaux a grande echelle — CEN, DMN, SN — organisent l’essentiel du fonctionnement cognitif et emotionnel. CEN (Central Executive Network) : dlPFC + cortex parietal posterieur. Memoire de travail, resolution de problemes, decisions dirigees. Actif pendant les taches cognitives. DMN (Default Mode Network) : vmPFC/mPFC + PCC + hippocampe + gyrus angulaire. Autoreference, memoire autobiographique, cognition sociale. Actif au REPOS, se DESACTIVE pendant les taches cognitives. Fox et al. (2005) ont montre que CEN et DMN sont anti-correles — quand l’un s’active, l’autre se desactive. SN (Salience Network) : insula anterieure + dACC. Detection de la saillance, filtrage, et surtout SWITCHING entre CEN et DMN. L’insula anterieure droite = « causal outflow hub » (Menon 2011). LIEN AVEC SECTION 3 : Toutes ces structures ont ete vues individuellement. Maintenant on voit comment elles s’organisent en reseaux fonctionnels. Le dlPFC n’est pas seul — il travaille AVEC le PPC dans le CEN. L’amygdale n’est pas dans le triple reseau de Menon mais module le SN (detection de menace). Refs : Menon 2011 (Trends Cogn Sci). Fox et al. 2005. Raichle et al. 2001 (decouverte du DMN).

CEN — dlPFC + PPC

DMN — vmPFC + PCC + Hippo + AG

SN — Insula ant. + dACC

Les memes structures vues en Section 3 — maintenant organisees en reseaux fonctionnels.

GLASS BRAIN : Rendu sur atlas Destrieux (cortical, surface fsaverage) + Harvard-Oxford (subcortical, thr50). Les trois couleurs montrent la localisation anatomique reelle des reseaux. Les residents voient ici que le dlPFC qu’ils ont appris individuellement en Section 3 fait partie du CEN, que le vmPFC fait partie du DMN, etc. CEN (bleu) : dlPFC bilateral + cortex parietal posterieur (PPC). Les deux hubs principaux de la memoire de travail et du controle attentionnel. DMN (violet) : vmPFC + PCC + hippocampe + gyrus angulaire. Le reseau du repos, de l’autoreference, de la memoire autobiographique. SN (orange) : insula anterieure + dACC. Le detecteur de saillance et le switch entre CEN et DMN. NOTE PEDAGOGIQUE : Menon 2011 inclut aussi des composantes sous-corticales (thalamus/striatum pour CEN, amygdale/VTA pour SN). Le glass brain montre les hubs corticaux principaux — l’integration sous-corticale sera couverte avec les biotypes de Williams. Refs : Menon 2011 (Trends Cogn Sci). Atlas Destrieux 2009. Harvard-Oxford subcortical atlas.

ENGAGE CEN

Stimulus saillant detecte → recrute dlPFC + PPC

LE THERMOSTAT

AI (insula ant.) + dACC = causal outflow hub

SUPPRIME DMN

Desactive autoreference → arrete la rumination

Le SN explique pourquoi un meme stimulus peut etre ignore ou declencher une crise.

MECANISME (Menon 2011) : 1. Un stimulus saillant arrive (douleur, visage emotionnel, erreur de prediction) 2. L’AI le detecte et evalue sa saillance 3. Si saillant : le SN ENGAGE le CEN (recrute dlPFC + PPC pour traitement cognitif) 4. Simultanement : le SN SUPPRIME le DMN (arrete l’autoreference/rumination) réseau de la salience est ancré dans l’insular antérieure et le cortex cingulaire moyen et antérieur, avec des nœuds sous-corticaux dans les régions de contrôle de la récompense et de l’affect. Il reçoit des informations sensorielles, limbiques et internes pour identifier ce qui est pertinent. Il joue un rôle critique dans la commutation entre le DMN (focus interne) et le CEN (focus externe). Un dysfonctionnement du SN peut entraîner une mauvaise attribution de l’importance aux stimuli, comme on le voit dans l’anxiété, la schizophrénie, et potentiellement la dépression." The SN is a cingulate-frontal operculum system anchored in the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and fron- toinsular cortex (FIC), and is involved in detecting, inte- grating and filtering relevant interoceptive, autonomic and emotional information [27]. In task-based functional im- aging, the SN and CEN have been difficult to isolate because coactivations of the anterior insula (AI), ACC, the dlPFC and the ventrolateral PFC (vlPFC) are very common across a wide range of cognitive tasks. Functional connectivity analysis has shown, however, that these regions form distinct frontoparietal and cingulo-opercular networks [27,126]. ICA of rfMRI data clearly distinguishes an ICN comprising the AI and dACC that is distinct from the CEN [27]. The SN also includes two key subcortical structures: the amygdala and the substantia nigra/ventral tegmental area (SuN/VTA), which are important for detect- ing emotional and reward saliency (Figure 7). Until recently, the AI and dACC were thought to be part of distinct brain systems, with the AI playing a greater role in social and affective information processing tasks that involved functions such as pain, empathy and disgust [127] whereas the dACC was most closely associated with con- flict resolution and cognitive control [128]. However, recent developments have suggested that the AI and dACC are part of a functional circuit involved in both attention as well as interoceptive and affective processes [29]. Recent research has also suggested that a key function of this network is to identify the most homeostatically relevant among several internal and extrapersonal stimuli to guide behavior [27–29,129]. Hyperactivity of the AI node of the SN has been consis- tently implicated in anxiety disorders [131,132]. In this disorder, altered prediction of an aversive body state is thought to trigger an increase in negative and worrisome thoughts as well as avoidance behaviors in individuals who are prone to anxiety, and the AI is proposed to play a key role in this process [131]. Individuals scoring high on the trait neuroticism, defined as the tendency to experience negative emotional states, demonstrate greater right AI activation during decision making, even when the outcome of the decision is certain [133]. These findings are important be- cause anxiety disorders are a common comorbid feature o many psychiatric disorders, including depression, phobia, PTSD and autism [134].

MEMOIRE DE TRAVAIL

Maintien et manipulation de l’information en ligne

dlPFC + PPC
Cortex prefrontal dorsolateral + parietal posterieur

CONTROLE ATTENTIONNEL

Focus dirige, planification, resolution de problemes

Le CEN s’active quand vous pensez. Il se desactive quand vous revez. Le switch = le SN.

Le réseau exécutif (ou fronto-pariétal), ancré dans le cortex dorsolatéral préfrontal et le cortex pariétal postérieur. Actif durant tâches cognitives, manipulation information et mémoire de travail. "Le Réseau Exécutif Central (CEN), lui, est ancré dans le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) – la cible de notre SMTr – et le cortex pariétal postérieur (CPP). Il est essentiel pour les fonctions exécutives : planifier, résoudre des problèmes, maintenir l’attention. Dans plusieurs psychopathologies, y compris la dépression, ce réseau peut montrer une sous-activation ou une connectivité réduite, contribuant aux difficultés cognitives.” Est le réseau de la volition/régulation émotionnelle externe comprend le cortex préfrontal ventrolateral, la partie dorsale du cingulaire antérieur, striatum dorsal. Le cortex DLPFC, par ses connections avec le ventrolateral, est le point d’origine de l’arc du contrôle cognitif. Le cortex préfrontal ventrolateral module des états émotionnels induits de façon externe et supprime les affects maladaptés

AUTOREFERENCE

Pensee sur soi, introspection, identite narrative

vmPFC + PCC + HIPPO
Ventromedian + cingulaire post. + hippocampe + gyrus angulaire

MEMOIRE AUTOBIO.

Souvenirs personnels, simulation du futur, cognition sociale

Quand le DMN ne s’eteint pas, le patient rumine. C’est la depression vue par les circuits.

Le DMN, ancré dans le cortex cingulaire médian postérieur, le cortex préfrontal ventromédian, le lobe temporal médian et le gyrus angulaire. Le DMN est actif au repos, quand notre esprit n’est pas focusé sur une tâche spécifique, relié donc à l’introspection, pensée autobiographiques, ruminations, supprimé durant une tâche cognitive Dans la dépression, ce réseau est souvent hyperactif ou hyperconnecté (avec d<autre region comme la sgACC0, ce qui est lié à la rumination excessive.” Major depression is characterized by persistent, perva- sive feelings of sadness, guilt and worthlessness [107]. Consistent with reports of elevated glucose metabolism in the subgenual cingulate [108,109], abnormal functional connectivity within the DMN has been identified in patients with major depression. Deficits are most prominent in the subgenual cingulate, which has become a particular area of interest in depression research over the past decade as more and more studies implicate it as a locus of dysfunction. Furthermore, the degree of abnormal subgenual functional connectivity is also correlated with the length of the current depressive episode.

Le même trio de réseaux explique des troubles très différents. La différence = quel réseau, quel pattern.

Trouble	SN	DMN	CEN	Pattern
Dépression	Bascule inefficace hors du mode interne	Hyperconnectivité auto-référentielle / rumination	Hypoconnectivité, recrutement insuffisant	Cerveau « coincé » dans l'interne
Anxiété	Hypervigilance, saillance de menace exagérée	Rumination anticipatoire / menaces futures	Sur-recruté, analyse de menace excessive	Tout devient potentiellement dangereux
Schizophrénie	Saillance aberrante	Intégration interne perturbée / hubs médiaux mal coordonnés	Déficits diffus de contrôle cognitif	Attribution anormale de sens aux stimuli
Dépendance	Saillance capturée par les cues de drogue	Autoreprésentation organisée autour de la substance	Contrôle inhibiteur affaibli	La drogue > récompenses naturelles

Même architecture, patterns différents → transdiagnostique, pas catégoriel.

« Ici, l’idée n’est pas que chaque trouble corresponde à un seul réseau, mais que les mêmes trois grands réseaux peuvent se dérégler de façons différentes. Ce qui change, ce n’est pas l’architecture de base, c’est le pattern de dysfonction. Dans la dépression, le problème typique est un cerveau qui a du mal à quitter le mode interne. Le DMN reste trop engagé dans l’auto-référence négative, le CEN n’est pas recruté assez efficacement, et la bascule opérée normalement par le SN devient moins souple. Cliniquement, cela donne l’impression d’un cerveau coincé en rumination. Dans l’anxiété, c’est plutôt la détection de menace qui prend trop de place. Le SN, surtout via l’insula antérieure, sur-attribue la saillance aux signaux potentiellement menaçants. Le DMN alimente alors les scénarios futurs, et le CEN peut être sur-recruté dans une analyse de menace permanente. Donc ce n’est pas un déficit cognitif au sens dépressif, c’est un système cognitif qui tourne trop autour du danger. Dans la schizophrénie, le modèle le plus utile ici est celui de la saillance aberrante. Des stimuli qui devraient rester banals deviennent anormalement significatifs. Cette mauvaise attribution de sens, combinée à des perturbations du DMN et à des déficits du CEN, aide à comprendre comment émergent les idées de référence, puis les délires et certaines hallucinations. Dans la dépendance, le problème est que le système de saillance est capturé par les indices liés à la drogue. Le cerveau attribue une importance disproportionnée à ces cues, alors que les récompenses naturelles perdent de leur poids. En parallèle, le soi devient progressivement organisé autour de la substance, et le CEN, surtout le contrôle inhibiteur, devient moins efficace. Le patient sait souvent que c’est destructeur, mais n’arrive plus à freiner. Donc le message central de cette diapo, c’est que la psychiatrie peut aussi se lire de manière transdiagnostique : mêmes réseaux, troubles différents, selon la façon dont ils se couplent, se découplent, ou se dérèglent. » « Le triple-network model dit que beaucoup de troubles psychiatriques ne reflètent pas des réseaux totalement différents, mais des dérèglements différents des mêmes réseaux. Dans la dépression, le cerveau reste coincé dans le DMN et n’engage pas bien le CEN. Dans l’anxiété, le SN sur-attribue la menace et entraîne une analyse permanente du danger. Dans la schizophrénie, la saillance devient aberrante: des stimuli banals prennent une valeur pathologique. Dans la dépendance, la saillance est capturée par la drogue, au détriment des récompenses naturelles et du contrôle inhibiteur. Donc même architecture, mais patterns pathologiques différents. »

Le modele triple reseau decrit des patterns, pas des categories.
Deux patients « deprimes » peuvent avoir des profils reseau opposes.
Besoin de mesurer les circuits individuellement.

PATIENT A — PROFIL RUMINATIF

DMN hyperactif SN coince sur DMN CEN sous-recrute

Rumination constante, ne peut pas se concentrer

PATIENT B — PROFIL COGNITIF

CEN hypoactif (dlPFC) DMN normal SN fonctionnel

Ralentissement cognitif, pas de rumination

LE POINT CLE : Le DSM dit « depression ». Le triple reseau dit « quel pattern ? ». Deux patients avec le meme diagnostic DSM-5 peuvent avoir des profils reseau completement opposes : PATIENT A (ruminatif) : DMN hyperactif, SN coince → ne peut pas sortir de la boucle autoreferencielle. Meilleur candidat pour : TCC (inhibition du DMN), rTMS du DLPFC (renforcer CEN pour competer avec DMN). PATIENT B (cognitif) : CEN hypoactif, dlPFC sous-recrute → ralentissement cognitif primaire, pas de rumination excessive. Meilleur candidat pour : remediation cognitive, rTMS ciblee du dlPFC. Hack et al. 2023 montrent que 27% des patients MDD ont ce profil cognitif — et ils repondent mal aux ISRS standard. LIEN AVEC NEUROMOD : Le deck neuromodketamine (slides 35-37) montre que les ISRS « assouplissent » un cerveau « coince » en reparant la connectivite NAc-PFC. Mais si le probleme du patient n’est PAS le DMN hyperactif, l’ISRS ne resout pas son probleme specifique. C’est pourquoi on a besoin de mesurer les circuits. BRIDGE : « Et si on pouvait mesurer ces circuits chez chaque patient ? » → Section 6, Williams et les biotypes. Refs : Menon 2011. Hack et al. 2023 (JAMA Network Open). Page et al. 2024 (stuck brain).

MENON 2011

Le modele theorique
3 reseaux (CEN, DMN, SN)
Explique POURQUOI les troubles cognitifs et emotionnels emergent
Framework transdiagnostique
« Pourquoi ce patient souffre-t-il ? »

→

WILLIAMS 2016 → TOZZI 2024

L’application clinique
6 circuits mesurables par IRMf
Chaque circuit → un biotype Chaque biotype → un traitement
Precision psychiatry
« Comment traiter CE patient ? »

LE BRIDGE NARRATIF : Menon a donne le cadre theorique (2011). Williams l’a traduit en outil clinique (2016, puis Tozzi et al. 2024 Nat Med). La Section 6 va detailler les 6 circuits de Williams et montrer comment ils permettent de passer du diagnostic categoriel au traitement individualise. MENON 2011 (Trends in Cognitive Sciences) : Le modele triple reseau unifie. Le SN comme « causal outflow hub » qui switch entre CEN et DMN. Framework transdiagnostique — les memes reseaux, des patterns differents. WILLIAMS 2016 → TOZZI 2024 : Williams a decompose les reseaux en 6 circuits mesurables par IRMf (tache + repos). Chaque circuit correspond a un domaine clinique : 1. Rumination (DMN hyperconnecte) 2. Menace anxieuse — amygdale 3. Menace anxieuse — insula (SN) 4. Anhedonie (striatum ventral, reward) 5. Ralentissement cognitif (dlPFC, CEN) 6. Contexte (hippocampe) Tozzi et al. 2024 (n=801) ont valide empiriquement ces biotypes en montrant qu’ils predisent la reponse au traitement. ANCRAGE NEUROMOD : Le deck de Laurent (slides 95, 181) montre que ces concepts sont deja en clinique : - Segregation du SN predit la reponse rTMS (Liston 2014, Godfrey 2022) - La connectivite DMN se normalise sous ketamine (Evans et al. 2018, n=58, Biol Psychiatry) - La connectivite rAI-PCC (SN-DMN) est un biomarqueur pronostique Ce n’est plus de la theorie — c’est de la clinique qui arrive. Refs : Menon 2011. Williams 2016 (Mol Psychiatry). Tozzi et al. 2024 (Nat Med). Liston et al. 2014. Evans et al. 2018.

~50%
des patients MDD ne repondent pas au premier antidepresseur
6-8 semaines d’attente par essai

Pourquoi ?
On traite « la depression » — pas le patient
« Multiple types of dysfunction are conflated within one group average »
— Williams 2016

1. Default Mode
vmPFC + PCC → Rumination
2. Salience
ACC + insula → Apprehension anxieuse
3. Threat (affect negatif)
Amygdale + hippocampe → Dysregulation de la menace
4. Reward (affect positif)
Striatum ventral + OFC → Anhedonie
5. Attention
Frontoparietal → Inattention
6. Cognitive Control
dlPFC + ACC → Dyscontrole cognitif

Chaque patient a un PROFIL — pas un seul circuit affecte. Le meme diagnostic cache des mecanismes differents.

WILLIAMS 2016 — LE FRAMEWORK DES 6 CIRCUITS : Williams decompose les 3 reseaux de Menon en 6 circuits mesurables par fMRI (tache + repos). Chaque circuit correspond a un domaine clinique et a un biotype potentiel. LES 6 CIRCUITS : 1. DEFAULT MODE (vmPFC, PCC, gyrus angulaire) — hyperconnectivite = RUMINATION. Le patient est coince dans l’autoreference negative. 2. SALIENCE (ACC, insula anterieure, SLEA) — surengagement = APPREHENSION ANXIEUSE. Surcharge de stimuli, evitement, anxiete anticipatoire. 3. THREAT / AFFECT NEGATIF (amygdale, hippocampe, ACC, mPFC) — connectivite amygdale-ACC alteree = DYSREGULATION DE LA MENACE. Symptomes d’activation, dysregulation emotionnelle. 4. REWARD / AFFECT POSITIF (striatum ventral NAcc/VTA, OFC, mPFC) — hypoactivation striatale = ANHEDONIE. Perte de sensibilite a la recompense. 5. ATTENTION (msPFC, insula ant., IPL ant., precuneus) — hypoconnectivite = INATTENTION. Hypovigilance, fausses alarmes. 6. COGNITIVE CONTROL (dlPFC, ACC, precentral, parietal dorsal) — hypoconnectivite = DYSCONTROLE COGNITIF. Deficits de memoire de travail, concentration. CONCEPT CLE — LES BIOTYPES TRAVERSENT LES CATEGORIES DSM : Menon gives us the orchestra. Williams names the sections more precisely. He takes the triple-network logic and expands it into six clinically legible circuits—adding threat, reward, and splitting attentional/executive processes more finely. The point is not that every patient has one broken circuit. The point is that each patient has a multi-circuit profile

Chaque biotype a un profil distinct
Les axes du radar = les 6 circuits L’amplitude = le degre de dysfonction
Un patient n’est pas « un biotype » — il a un profil multi-circuit.

Rumination

DMN hyperactif

Apprehension

SN hyperactif

Threat Dysreg.

Amygdale-ACC altere

Anhedonie

Reward hypoactif

Inattention

Attention hypoconnecte

Cog. Dyscontrol

dlPFC hypoconnecte

WILLIAMS 2016 FIGURE 2 — LES 6 BIOTYPES EN RADAR : Chaque radar a 6 axes (Default, Salience, Threat, Reward, Attention, Cog. Control). L’amplitude sur chaque axe = le degre de dysfonction de ce circuit. Chaque biotype a un profil dominant sur un circuit, mais les autres circuits sont aussi affectes a des degres moindres. LES 6 BIOTYPES : 1. RUMINATION (bleu) : Default Mode hyperactif. Le patient est coince en autoreference. Profil dominant sur l’axe Default. 2. APPREHENSION (vert) : Salience HYPERACTIVE. Le patient anticipe constamment le danger — l’AI (insula anterieure) est sur-engagee, tout stimulus est evalue comme menacant. Coherent avec le modele triple reseau (diapo SN) ou l’anxiete = AI hyperactive. NOTE : Williams 2016 parle de « Salience circuit hypo-activation » dans certaines figures radar, ce qui peut sembler contradictoire. La nuance : au REPOS le SN peut paraitre hypoconnecte (baseline faible), mais EN TACHE (stimuli de menace) il est hyperreactif. C’est la REACTIVITE qui est excessive, pas le tonus de base. Pour les residents, simplifier : SN hyperactif = apprehension anxieuse. 3. THREAT DYSREGULATION (orange) : Amygdale-ACC hypoconnecte. Le patient reagit excessivement aux stimuli emotionnels. Profil dominant sur l’axe Threat. 4. ANHEDONIE (violet fonce) : Reward hypoactif. Le patient ne ressent plus le plaisir. Profil dominant sur l’axe Reward. 5. INATTENTION (jaune) : Attention hypoconnecte. Hypovigilance, fausses alarmes. Profil dominant sur l’axe Attention. 6. COGNITIVE DYSCONTROL (rouge fonce) : dlPFC hypoconnecte. Deficits de memoire de travail et de concentration. Profil dominant sur l’axe Cog. Control. C’est le biotype cognitif de Hack 2023. POINT PEDAGOGIQUE CLE : Regardez les radars — aucun biotype n’est « pur ». Le biotype ruminatif (DMN) a aussi un pic sur Cog. Control. Le biotype threat a aussi du Default Mode altere. C’est un PROFIL, pas un label. Deux patients « ruminatifs » peuvent avoir des profils secondaires differents → reponses au traitement differentes. LIEN AVEC LA SECTION 5 : Les 3 reseaux de Menon (CEN, DMN, SN) sont decomposes ici en 6 circuits plus fins. Le CEN se scinde en Attention + Cognitive Control. Le DMN reste Default Mode. Le SN se scinde en Salience + Threat. Le circuit Reward est nouveau (pas dans le triple network original). Refs : Williams 2016, Figure 2.

CARDIOLOGIE

ECG repos + epreuve d’effort → identifie la pathologie specifique → guide le traitement

PSYCHIATRIE (TOZZI 2024)

fMRI repos + tache cognitive → identifie le biotype (n=801) → donnees traitement prelim (n=250)

L’ANALOGIE CARDIAQUE (Tozzi et al. 2024, p.2077) : « This is analogous to cardiac imaging being collected during both rest and task conditions in which the activity of the heart is elicited (for example, stress tests) to enable precise diagnoses and treatment plans. » n cardiology, rest plus stress testing can reveal pathology invisible at rest. Tozzi’s argument is the same for psychiatry: some circuit dysfunctions are seen at rest, others only when the circuit is challenged. That is why task-free plus task-evoked imaging is not a flourish; it is central to the logic of precision psychiatry. ═══════════════════════════════════════════════════════════ POURQUOI C’EST LA MEILLEURE ANALOGIE POUR LES R3 ═══════════════════════════════════════════════════════════ Les R3 connaissent l’epreuve d’effort. Developper l’analogie en detail : EN CARDIOLOGIE : - Un patient arrive avec « douleur thoracique ». C’est un SYMPTOME, pas un diagnostic. - Etape 1 : ECG au repos. Peut etre normal meme chez un patient avec maladie coronarienne significative. - Etape 2 : epreuve d’effort (tapis roulant + ECG). On STRESSE le coeur pour reveler la pathologie cachee. Un sous-decalage ST a l’effort revele l’ischemie invisible au repos. - Etape 3 : on identifie le MECANISME (coronarien ? valvulaire ? rythmique ? myocardique ?) → traitement specifique. - Le cardiologue ne traite pas la « douleur thoracique » generiquement. Il identifie le mecanisme et cible le traitement. EN PSYCHIATRIE (CE QUE TOZZI PROPOSE) : - Un patient arrive avec « humeur depressive ». C’est un SYMPTOME, pas un mecanisme. - Etape 1 : fMRI au repos (task-free). Montre les reseaux de base — connectivite CEN, DMN, SN. Certains biotypes sont visibles ici (DMN hyperactif = rumination). - Etape 2 : fMRI en tache (emotion faces = epreuve d’effort emotionnel, Go-NoGo = epreuve d’effort cognitif). On STRESSE les circuits pour reveler la pathologie cachee. Comme en cardio : certains deficits ne sont visibles QUE sous effort. - Etape 3 : on identifie le BIOTYPE (quel circuit est dysfonctionne ?) → traitement specifique. - Le psychiatre ne traiterait plus la « depression » generiquement. Il identifierait le profil de circuit et ciblerait le traitement. POURQUOI L’EFFORT EST ESSENTIEL : 2 des 6 biotypes de Tozzi (NSA+PA+ et CA+) ne sont visibles QUE sous tache. Si on ne fait que l’imagerie au repos, on rate un tiers des patients. C’est EXACTEMENT comme en cardiologie : un patient peut avoir un ECG repos normal et un stress test anormal → on rate la maladie si on ne stresse pas le systeme. L’ANALOGIE VA ENCORE PLUS LOIN : - En cardio, differents mecanismes (coronarien vs valvulaire) repondent a differents traitements (stent vs chirurgie). En psychiatrie, differents biotypes (ruminatif vs cognitif) DEVRAIENT repondre a differents traitements (ISRS vs rTMS). - En cardio, un meme symptome (douleur thoracique) cache des mecanismes tres differents. En psychiatrie, un meme symptome (tristesse) cache des biotypes tres differents. - En cardio, on ne donne pas le meme traitement a tout le monde. En psychiatrie, on donne un ISRS a quasi tout le monde en premiere ligne → c’est comme donner un betabloquant a tous les patients avec douleur thoracique. CE QUE L’ANALOGIE NE DIT PAS (limites a garder en tete) : - La cardiologie a des decennies de validation diagnostique → traitement. La psychiatrie des biotypes en est au debut. - Un ECG coute 20$ et prend 5 minutes. Un fMRI tache + repos coute 2000$ et prend 90 minutes. L’accessibilite n’est pas comparable. - Les biomarqueurs cardiaques (troponine, BNP) sont sensibles et specifiques. Les biomarqueurs de circuit ne le sont pas encore individuellement. ═══════════════════════════════════════════════════════════ METHODES TOZZI 2024 — PRECISION SUR LES N ═══════════════════════════════════════════════════════════ BIOTYPAGE (n=801) : - 801 patients treatment-free (depression + anxiete) + 137 controles sains - 4 cohortes (iSPOT-D, RAD, HCP-DES, ENGAGE) - 41 scores de circuit regionaux, exprimes en SD par rapport a la reference saine - Clustering hierarchique (1 - correlation), 6 criteres de validation convergents DONNEES TRAITEMENT (n=250) — ANALYSES PRELIMINAIRES : - Sous-echantillon de 250 patients avec donnees de traitement (escitalopram, sertraline, venlafaxine, I-CARE behavioral, soins habituels) - Les comparaisons biotype-traitement sont des analyses SECONDAIRES avec de petits sous-groupes par bras - C’est prometteur mais pas definitif — on ne peut pas dire « predit le traitement » avec la meme confiance que « identifie le biotype » - C’est pour ca que la diapo dit maintenant « identifie le biotype (n=801) · donnees traitement preliminaires (n=250) » et non « predit le traitement (n=801) » FIGURE : Tozzi 2024, Figure 1 — les 6 circuits sur cerveaux reels + diagrammes schematiques, avec les stimuli de tache (visages emotionnels) en haut. Refs : Tozzi et al. 2024 (Nat Med, n=801).

Hack et al. 2023
JAMA Network Open · iSPOT-D trial
Pistes therapeutiques (a valider) :

27% des patients MDD (n=712, iSPOT-D)
Deficits : inhibition, memoire de travail, vitesse
dlPFC hypoactif bilateral (CEN deficit)
Reponse ISRS significativement plus faible
Invisible au PHQ-9 / Hamilton seuls
rTMS sur dlPFC gauche ?
Remediation cognitive ?
Alternatives aux ISRS a explorer

« Je n’arrive plus a penser » — et si ce n’etait pas un effet secondaire de la depression, mais le profil primaire ? Hack et al. 2023, JAMA Network Open · Goldstein-Piekarski et al. 2021, Biol Psychiatry

HACK ET AL. 2023 — LE BIOTYPE COGNITIF EN DETAIL : METHODE : Analyse de l’essai iSPOT-D (International Study to Predict Optimised Treatment in Depression). Patients MDD treatment-free, phenotypes par tests neurocognitifs (WebNeuro) + fMRI tache (Go-NoGo, emotion faces). RESULTATS : - 27% des patients MDD forment un cluster distinct avec des deficits cognitifs proeminents - Deficits en : fonctions executives, inhibition de reponse, vitesse de traitement - Associes a une hypoactivation du dlPFC bilateral a l’fMRI tache - CES patients repondent significativement moins bien aux antidepresseurs standard (ISRS/IRSN) - Le biotype cognitif n’est PAS identifiable par les questionnaires cliniques seuls (PHQ-9, Hamilton) — il faut des tests neurocognitifs ou de l’imagerie ═══════════════════════════════════════════════════════════ QUI SONT CES PATIENTS ? — LE PORTRAIT CLINIQUE DU BIOTYPE COGNITIF ═══════════════════════════════════════════════════════════ C’est le patient que vous voyez en clinique et qui vous dit : - « Docteur, je ne suis pas triste. Je n’arrive plus a PENSER. » - « J’oublie tout. Je ne peux plus lire un chapitre. Je ne suis plus capable de suivre une conversation. » - « Au travail je fais des erreurs que je ne faisais jamais avant. » - « Je me sens ralenti, comme si mon cerveau etait dans la melasse. » CE QUI LES DISTINGUE DES AUTRES DEPRIMES : - Leur plainte PRINCIPALE n’est PAS la tristesse ou l’anhedonie — c’est le ralentissement cognitif. - Au PHQ-9, ils cotent peut-etre 12-14 (modere) — pas le score le plus eleve de votre clinique. Leur depression « parait » moderee sur les echelles parce que les echelles mesurent surtout l’humeur et les symptomes vegetatifs, PAS la cognition. - Mais leur FONCTIONNEMENT est devasté : ils ne peuvent plus travailler, ils font des erreurs, ils ont l’impression de « devenir betes ». - Ils sont souvent plus jeunes, actifs professionnellement, et c’est la perte de performance cognitive qui les amene en consultation — pas la tristesse. CE QU’ON VOIT A L’IMAGERIE : - dlPFC bilateral hypoactif en tache (Go-NoGo) — le « chef d’orchestre cognitif » (Section 3, slides 16-17) est en panne. - CEN (dlPFC + PPC) sous-recrute — le reseau executif ne s’engage pas normalement quand on demande au patient de se concentrer. - Le DMN n’est pas necessairement hyperactif — ce n’est PAS un ruminateur. Il ne rumine pas, il ne PEUT PAS penser. CE QU’ON VOIT AUX TESTS NEUROCOGNITIFS : - Inhibition de reponse deficitaire (Go-NoGo : plus de faux positifs, temps de reaction allonge) - Memoire de travail reduite (digit span, N-back) - Vitesse de traitement ralentie - Fonctions executives globalement affaiblies (planification, flexibilite mentale) LE PIEGE CLINIQUE : - Ces patients recoivent un ISRS en premiere ligne (comme tout le monde). - Apres 8 semaines, l’humeur s’ameliore legerement, mais les deficits cognitifs PERSISTENT. - Le clinicien dit « depression partiellement resistante » et augmente la dose, ajoute un lithium ou un aripiprazole. - En realite, le probleme n’est pas une « resistance » — c’est un mauvais appariement biotype-traitement. L’ISRS module la serotonine, mais le dlPFC fonctionne principalement a la dopamine et a la noradrenaline (voie mesocorticale). On arrose le mauvais jardin. PISTES THERAPEUTIQUES — A VALIDER (pas dans le papier de Hack directement) : Hack 2023 identifie le biotype et montre la mauvaise reponse aux ISRS. Il ne teste PAS directement des traitements alternatifs. Les pistes ci-dessous sont des HYPOTHESES logiques basees sur le profil de circuit, PAS des recommandations validees par l’etude : - rTMS haute frequence sur le dlPFC gauche — hypothese : stimuler directement le circuit defaillant. Logique mecanistique forte, mais pas testee specifiquement dans ce biotype dans Hack 2023. - Remediation cognitive — hypothese : entrainer les fonctions executives. Donnees prometteuses dans d’autres contextes, mais pas specifiquement appariees au biotype cognitif. - Agents pro-dopaminergiques/pro-noradrenergiques (bupropion, vortioxetine) — hypothese basee sur la neurochimie du CEN (DA/NE mesocorticale). Vortioxetine a des donnees sur la cognition en depression, mais pas specifiquement dans ce biotype. - ATTENTION : on ne peut PAS dire aux residents « ne donnez pas d’ISRS si biotype cognitif ». Ce serait aller au-dela des donnees. Ce qu’on peut dire : « ce biotype repond MOINS BIEN aux ISRS, ce qui devrait motiver la recherche de traitements mieux cibles. » ATTENTION — NUANCES POUR LES RESIDENTS : - Le biotype cognitif n’est PAS le « brain fog » post-COVID ou le pseudo-deficit de la depression severe (ou le patient parait ralenti mais c’est le ralentissement psychomoteur, pas un deficit cognitif primaire). - C’est un mecanisme PRIMAIRE : le deficit cognitif n’est pas la CONSEQUENCE de la depression, il EST le mecanisme central. - Diagnostic differentiel : hypothyroidie, apnee du sommeil, deficience en B12, debut de trouble neurocognitif — toujours exclure avant d’attribuer au biotype cognitif. ═══════════════════════════════════════════════════════════ POURQUOI C’EST IMPORTANT POUR LES R3 : 1. Ca change la conceptualisation : la « depression avec symptomes cognitifs » n’est pas une depression PLUS des symptomes cognitifs. C’est un PROFIL different (CEN deficit vs DMN hyperactivation). 2. Ca QUESTIONNE le traitement : ces patients repondent moins bien aux ISRS. La question logique est : devraient-ils recevoir un traitement ciblant le dlPFC/CEN plutot que la serotonine globale ? C’est une hypothese prometteuse, pas encore une recommandation validee. 3. Ca explique POTENTIELLEMENT certains echecs therapeutiques : le patient cognitif qu’on traite avec un ISRS pendant 6 mois sans amelioration — est-ce une « depression resistante » ou un mauvais appariement biotype-traitement ? La question merite d’etre posee. 4. 1 patient MDD sur 4 est dans ce biotype (dans l’echantillon iSPOT-D) — si ca se replique, c’est un QUART de votre clinique de depression. LIEN AVEC SECTION 3 : Le dlPFC (slides 16-17) a ete presente comme le « chef d’orchestre cognitif ». Ici on voit que quand ce chef est en panne, ca donne un biotype specifique de depression. LIEN AVEC SECTION 5 : Le CEN (dlPFC + PPC) hypoactif = le biotype cognitif de Hack. Le DMN hyperactif + SN coince = le biotype ruminatif. Deux depressions, deux mecanismes, deux traitements. Refs : Hack et al. 2023 (JAMA Net Open). Goldstein-Piekarski et al. 2021 (Biol Psychiatry).

Tozzi et al. 2024 · Nat Med · n=801

BIOTYPE CA+ (32%)

Cognitive hyperactivation + anhedonie 64% repondent a la venlafaxine (IRSN) 40% atteignent la remission

BIOTYPE DC+SC+AC+ (21%)

DMN + salience + attention hyperconnectes 42% repondent a la therapie comportementale (vs 26% pour AC-)

BIOTYPE AC- (20%)

Attention hypoconnecte + impulsivite PIRE reponse a la therapie comportementale (26%) → besoin d’une approche differente

Mesurer un circuit → predire un traitement → confirmer empiriquement

his is where the work becomes clinically exciting, but also where we need to be most disciplined. Tozzi shows preliminary evidence that some empirically defined circuit profiles differ in outcomes across medication and behavioral treatment. That is not yet the same thing as saying we can use fMRI today to assign the right treatment prospectively with clinical-grade confidence.” TOZZI ET AL. 2024 (Nature Medicine) — VALIDATION EMPIRIQUE DES BIOTYPES : LES 6 BIOTYPES EMPIRIQUES : 1. DC+SC+AC+ (21%) : DMN + salience + attention hyperconnectes. Processing emotionnel ralenti, erreurs executives. → MEILLEURE reponse a la therapie comportementale (42%) 2. AC- (20%) : Attention hypoconnecte. Impulsif, lapses attentionnels, taux MDD le plus eleve. → PIRE reponse a la therapie comportementale (26%) 3. NSA+PA+ (19%) : Affect negatif-triste + affect positif hyperactives. Plus d’anhedonie, rumination. 4. CA+ (32%) : Cognitive control hyperactive. Anhedonie, arousal anxieux, biais negatif. → MEILLEURE reponse a la venlafaxine (64% repondent, 40% remission) 5. NTCC-CA- (2%) : Threat hypoconnecte + cognitive hypoactive. Trop petit pour analyse traitement. 6. DXSXAXNXPXCX (6%) : Pas de dysfonction proeminente. Taux MDD le plus bas. CONCLUSIONS DE WILLIAMS/TOZZI : 1. Les biotypes SONT transdiagnostiques — tous les diagnostics DSM sont distribues dans tous les biotypes 2. L’imagerie en TACHE est essentielle — 2 biotypes (NSA+PA+, CA+) ne sont visibles que sous tache 3. L’appariement biotype-traitement FONCTIONNE — CA+ → venlafaxine; DC+SC+AC+ → therapie comportementale 4. Les features theory-driven surpassent les alternatives data-driven POURQUOI WILLIAMS CONCLUT QUE CA CHANGE TOUT : Williams argumente que la psychiatrie est au meme point que la cardiologie pre-stress test. On diagnostique « la depression » comme on diagnostiquait « la douleur thoracique » — sans mesurer les mecanismes sous-jacents. Les biotypes permettent de passer de la nosologie descriptive (DSM) a la nosologie mecanistique (circuit-based). Le traitement devient specifique au mecanisme, pas au syndrome. FIGURE : Tozzi 2024 Figure 3 — 6 biotypes avec cerveaux, radars de symptomes, profils comportementaux, et reponse au traitement. C’est LA figure de validation. Refs : Tozzi et al. 2024 (Nat Med). Williams 2016.

CE QUI EST SOLIDE

Les biotypes sont reproductibles (replication split-half dans Tozzi)
Transdiagnostiques (confirme par 4 cohortes independantes)
L’appariement biotype-traitement montre des effets significatifs
Le cadre theorique est coherent (Menon → Williams → Tozzi)

CE QUI MANQUE

Preuve de concept, pas clinic-ready (fMRI standardisee pas disponible partout)
Echantillon traitement petit (n=250 — besoin de validation prospective)
Tailles d’effet modestes (beaucoup de comparaisons ne survivent pas)
Pas encore de randomisation PAR biotype (la prochaine etape cruciale)
Le temporal resolution de l’fMRI est insuffisante (secondes vs millisecondes)

LIMITES — L’HONNETETE PEDAGOGIQUE : Laurent insiste sur l’honnetete concernant les limites des modeles. C’est crucial ici — les R3 doivent savoir que les biotypes sont prometteurs MAIS pas prets pour la clinique. LIMITES DE WILLIAMS 2016 (reconnues par l’auteure) : - Le framework est theorique — les 6 biotypes etaient proposes, pas encore valides empiriquement (ca viendra avec Tozzi 2024) - La saillance est difficile a definir precisement — « many subjective attributes » (Menon 2011) - Le CEN est paradoxalement le reseau le moins etudie du point de vue reseau - Les mecanismes compensatoires sont mal compris - Les metriques de graph theory ont une specificite cognitive limitee LIMITES DE TOZZI 2024 (reconnues par les auteurs) : 1. PREUVE DE CONCEPT : Necessite une fMRI standardisee avec protocoles de tache — pas disponible dans la plupart des centres cliniques 2. ECHANTILLON TRAITEMENT PETIT : n=250 seulement. Besoin de validation prospective dans des echantillons plus grands 3. TAILLES D’EFFET : Modestes. Beaucoup de comparaisons ne survivent pas la replication split-half 4. PAS DE RANDOMISATION PAR BIOTYPE : L’etape prochaine cruciale est de randomiser les patients en fonction de LEUR biotype vers le traitement predit optimal vs un autre. Ca n’a pas encore ete fait. 5. RESOLUTION TEMPORELLE : L’fMRI mesure en secondes, les reseaux operent en millisecondes. On perd de l’information. LIMITES SUPPLEMENTAIRES (non mentionnees par les auteurs mais importantes) : - Biais de selection : les patients treatment-free qui acceptent une fMRI ne sont pas representatifs de tous les patients depressifs - Le clustering hierarchique est sensible aux parametres — d’autres methodes de clustering pourraient donner des biotypes differents - Les biotypes pourraient etre des ETATS (changeants) plutot que des TRAITS (stables) — pas encore de donnees longitudinales - Le cout et la complexite de la fMRI tache limitent la scalabilite POURQUOI QUAND MEME ENSEIGNER CA : Parce que la DIRECTION est claire. Meme si les biotypes ne sont pas encore en clinique, le framework change la facon dont les R3 pensent la psychopathologie. Au lieu de « mon patient est deprime, je prescris un ISRS », c’est « quel est le mecanisme de MON patient, et quel traitement cible CE mecanisme ? ». C’est de la bonne medecine, meme sans fMRI. Refs : Tozzi et al. 2024 (limitations p.2085-2086). Williams 2016. Menon 2011.

MENON 2011

Le modele theorique 3 reseaux (CEN, DMN, SN) Pourquoi les troubles emergent

WILLIAMS 2016 TOZZI 2024

L’application clinique 6 circuits → 6 biotypes Comment traiter CE patient

RDoC + HiTOP
L’organisation systematique Domaines + spectres Comment classer TOUS les troubles

« On a vu le cerveau. Maintenant : le systeme pour l’organiser. »

TRANSITION NARRATIVE : On a fait trois etapes : 1. Menon (S5) : POURQUOI les troubles emergent (3 reseaux, patterns de dysfonction) 2. Williams/Tozzi (S6) : COMMENT traiter le patient individuel (6 circuits mesurables, biotypes, appariement traitement) 3. Maintenant : COMMENT ORGANISER le champ entier — tous les troubles, toutes les dimensions LES DEUX FRAMEWORKS : - RDoC (Research Domain Criteria, NIMH 2009) : approche « bottom-up » — partir de la biologie (genes, molecules, circuits, comportement) et construire une nosologie basee sur les mecanismes. Pas un systeme de diagnostic — un cadre de recherche. L’objectif est d’atteindre la precision de l’oncologie. - HiTOP (Hierarchical Taxonomy of Psychopathology) : approche « top-down » — partir des donnees empiriques de covariation des symptomes et construire une taxonomie hierarchique dimensionnelle. Les troubles DSM ne font pas partie du modele — les symptomes et traits oui. LES DEUX SONT COMPLEMENTAIRES : - RDoC dit : « etudions les mecanismes biologiques transdiagnostiques » - HiTOP dit : « organisons les phenotypes cliniques sur des dimensions empiriques » - Williams/Menon connectent les deux : les biotypes (mecanismes circuits, a la RDoC) correspondent aux spectres dimensionnels (a la HiTOP) LIEN AVEC LAURENT : Laurent co-dirige le Laboratoire UNP. La recherche en neuromodulation s’inscrit directement dans ce cadre : cibler un circuit specifique (RDoC) chez un patient dont le profil dimensionnel (HiTOP) predit la reponse. Refs : Insel et al. 2010 (RDoC). Kotov et al. 2017 (HiTOP). Cicero et al. 2024 (HiTOP state of science).

RDoC — RESEARCH DOMAIN CRITERIA (NIMH, 2009) : LE PROBLEME : « The way that mental disorders are defined in the present diagnostic system does not incorporate current information from integrative neuroscience research » (NIMH Strategic Plan 2008). Les categories DSM sont « une prison epistemique » (Hyman 2010) — elles controlent les questions que les chercheurs peuvent poser. LA SOLUTION : RDoC propose d’etudier la psychopathologie en termes de DEPARTS par rapport aux fonctions normales, plutot que de partir de definitions de maladies a priori. ═══════════════════════════════════════════════════════════ COMMENT EXPLIQUER RDoC SIMPLEMENT — L’ANALOGIE DE LA CUISINE ═══════════════════════════════════════════════════════════ « Le DSM est comme un livre de recettes organise par nom de plat (depression, schizophrenie, anxiete). RDoC est organise par ingredient (peur, recompense, memoire de travail). Si tu veux comprendre pourquoi un plat ne fonctionne pas, il vaut mieux regarder chaque ingredient separement que de chercher dans la recette du plat entier. Deux plats tres differents peuvent echouer pour la meme raison (trop de sel = trop de saillance), et le meme plat peut echouer pour des raisons differentes chez deux cuisiniers (l’un a mis trop de sel, l’autre pas assez de sucre = deux depressions, deux mecanismes). » Plus formellement : « RDoC part du principe que les maladies psychiatriques ne sont pas des entites naturelles discretes mais des perturbations de dimensions fonctionnelles normales. Chaque dimension (peur, recompense, cognition, etc.) peut etre etudiee a tous les niveaux d’analyse — du gene au vecu subjectif. Un patient n’est pas "dans une case" : il a un profil dimensionnel, exactement comme les radars de biotypes de Williams. » ═══════════════════════════════════════════════════════════ LA MATRICE RDoC — COMMENT LA PRESENTER ═══════════════════════════════════════════════════════════ Structure : - 6 DOMAINES (lignes) : Valence negative (menace, perte), Valence positive (recompense, motivation), Systemes cognitifs (attention, memoire de travail), Processus sociaux (affiliation, cognition sociale), Systemes d’eveil (rythmes circadiens, sommeil), Sensorimoteur (ajoute en 2019) - 7 UNITES D’ANALYSE (colonnes) : Genes → Molecules → Cellules → Circuits → Physiologie → Comportement → Auto-rapport - DIMENSIONS TRANSVERSALES : Developpement + Environnement POURQUOI LES CASES SONT VIDES : La matrice est un cadre de recherche, pas un contenu prerempli. C’est volontaire — chaque cellule est a remplir par la recherche. Mais un resident peut ne pas comprendre pourquoi c’est vide. SUGGESTION PEDAGOGIQUE : Pour la presentation, remplir UNE SEULE cellule a titre d’exemple pour montrer que c’est un outil a remplir, pas un poster decoratif : - Case « Valence negative × Circuits » → ecrire « amygdale-vmPFC » - Case « Valence negative × Comportement » → ecrire « evitement » Un seul exemple suffit — le reste peut rester vide. Le resident comprend immediatement le principe. ASTUCE VISUELLE : Surligner en couleur la colonne « Circuits » dans la matrice. Tout le cours (Menon, Williams, Tozzi, les biotypes) se situe principalement dans cette colonne. Ca fait le pont entre les diapos precedentes et le cadre RDoC : les residents voient que ce qu’ils ont appris depuis 2 heures s’inscrit dans un cadre formel du NIMH. ═══════════════════════════════════════════════════════════ LIENS ET CONTEXTE ═══════════════════════════════════════════════════════════ LIEN AVEC SECTION 5-6 : Les circuits de Menon (CEN, DMN, SN) et les biotypes de Williams (6 circuits) s’inscrivent directement dans le niveau « Circuits » de la matrice RDoC, surtout dans les domaines Valence negative (threat, peur), Valence positive (reward, anhedonie), et Systemes cognitifs (attention, controle cognitif). RDoC est le CADRE, Menon/Williams sont le CONTENU. IMPORTANT POUR LES R3 : RDoC n’est PAS un systeme de diagnostic. C’est un cadre de RECHERCHE. Il ne remplace pas le DSM pour la clinique — il guide la recherche vers des mecanismes plutot que des categories. Les residents doivent continuer a utiliser le DSM pour diagnostiquer et communiquer, mais comprendre que le DSM n’est pas le dernier mot sur la nature des troubles. Refs : Cuthbert 2020 (Dialogues Clin Neurosci). Morris et al. 2022 (BMC Medicine). Hyman 2010.

CE QUI CHANGE

Transdiagnostique : memes mecanismes across anxiety, depression, psychosis
Dimensionnel : continuum sante → maladie, pas de frontiere arbitraire
Integratif : genes → circuits → comportement dans un meme cadre
Preuve de concept : B-SNIP biotypes (3 biotypes transdiagnostiques > DSM)

CE QUI MANQUE ENCORE

Pas cliniquement actionnable — toujours un cadre de RECHERCHE
Risque de reductionnisme biologique — « One cannot study in rats the belief that one is worthless » (Berenbaum 2013)
Fiabilite test-retest modeste des mesures comportementales + neuro
Sur-dependance a la matrice comme outil de financement (Morris 2022)

PREUVE DE CONCEPT : B-SNIP (Clementz et al. 2016)
Patients psychotiques (schizophrenie, schizoaffectif, bipolaire I) → 3 biotypes transdiagnostiques definis par cognition + electrophysiologie. Les biotypes = groupements plus valides que les diagnostics DSM.

RDoC FORCES ET LIMITES : FORCE PRINCIPALE : La vision « precision medicine ». « The long-term goal envisions a precision-medicine concept that fosters empirically based approaches to assessment, treatment, and prevention — much like current practices in other areas of medicine such as cancer. » (Cuthbert 2020) ═══════════════════════════════════════════════════════════ B-SNIP — LA PREUVE DE CONCEPT POUR LES BIOTYPES EN PSYCHOSE ═══════════════════════════════════════════════════════════ LE PROJET : B-SNIP = Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes. Consortium multisite (5 sites americains), finance par le NIMH, lance dans les annees 2000. L’idee fondatrice : et si les categories DSM (schizophrenie, trouble schizoaffectif, bipolaire I avec psychose) ne correspondaient PAS a des entites biologiques distinctes ? Et si on pouvait trouver des groupements PLUS valides en partant de la biologie ? METHODE (Clementz et al. 2016, Am J Psychiatry) : - 711 patients psychotiques (schizophrenie, schizoaffectif, bipolaire I avec psychose) + 278 apparentes sains + 300 controles sains - On IGNORE les diagnostics DSM au depart. On mesure : • Tests cognitifs standardises (BACS : memoire de travail, vitesse de traitement, fonctions executives) • Electrophysiologie : potentiels evoques (ERP — P300, MMN), inhibition prepulse (PPI), mouvements oculaires (saccades antisaccadiques) - On fait un clustering NON SUPERVISE sur ces donnees biologiques — c’est-a-dire qu’on laisse les DONNEES former des groupes, sans imposer les categories DSM RESULTAT : 3 BIOTYPES, PAS 3 DIAGNOSTICS - BIOTYPE 1 : deficits cognitifs severes + anomalies electrophysiologiques majeures (ERP aplatis, PPI deficitaire). Le plus « severe » biologiquement. Contient des patients de TOUTES les categories DSM (schizo, schizoaffectif, BP I). - BIOTYPE 2 : deficits cognitifs moderes + anomalies electrophysiologiques moderees. Profil intermediaire. Egalement transdiagnostique. - BIOTYPE 3 : cognition et electrophysiologie quasi normales (proches des controles sains). Le plus « leger » biologiquement. Contient aussi des patients de toutes les categories DSM — y compris des patients avec un diagnostic de schizophrenie qui ont un profil biologique presque normal. POURQUOI C’EST REVOLUTIONNAIRE : 1. Les 3 biotypes NE correspondent PAS aux 3 diagnostics DSM. Un patient « schizophrene » peut etre dans n’importe lequel des 3 biotypes. Un patient « bipolaire I avec psychose » aussi. Le diagnostic DSM ne predit PAS le profil biologique. 2. Les biotypes sont PLUS valides que les diagnostics : meilleure heritabilite (les apparentes sains d’un patient Biotype 1 ont des patterns intermediaires sur les memes mesures → c’est heritable), meilleure stabilite test-retest, meilleure correlation avec la structure cerebrale. 3. La validation structurelle (Meda et al. 2016, Ivleva et al. 2017) : les 3 biotypes montrent des patterns de volume cerebral DIFFERENTS et coherents. Biotype 1 = reduction de volume la plus marquee (cortex, thalamus, hippocampe). Biotype 3 = volumes quasi normaux. B-SNIP2 (Replication) : - Meme protocole, cohorte independante. Les 3 biotypes se REPLIQUENT. - Ajout de biomarqueurs sanguins, EEG avance, imagerie multimodale. - Confirmation que les biotypes sont robustes et reproductibles. L’ANALOGIE AVEC WILLIAMS/TOZZI : Williams fait pour la DEPRESSION ce que B-SNIP fait pour la PSYCHOSE : partir de la biologie (circuits, imagerie) plutot que des categories (DSM), et trouver des groupements plus valides. Les 6 biotypes de Tozzi 2024 sont l’equivalent depressif des 3 biotypes de Clementz 2016. Meme logique, meme methode (clustering non supervise sur donnees biologiques), meme conclusion (les mecanismes > les categories). POUR LES RESIDENTS — LE POINT PEDAGOGIQUE : Quand un patient arrive aux urgences avec un premier episode psychotique, vous posez un diagnostic DSM (schizophrenie, BP I, schizoaffectif). C’est necessaire pour communiquer et pour traiter. Mais ce diagnostic vous dit MOINS sur la biologie et le pronostic de ce patient que le biotype B-SNIP. Un patient « schizophrene Biotype 3 » (cognition normale, electrophysiologie normale) a un pronostic TRES different d’un « schizophrene Biotype 1 » (deficits severes). Le DSM les met dans la meme case. B-SNIP les separe. Quote : « Three transdiagnostic clusters of patients defined primarily by cognitive test scores and electrophysiological responses comprised more biologically valid groupings than the diagnostic categories. » (Clementz 2016) Refs : Clementz et al. 2016 (Am J Psychiatry). Meda et al. 2016. Ivleva et al. 2017. Tamminga et al. 2013 (design original B-SNIP). LIMITE CLE — LE RAT ET LA DEPRESSION : Berenbaum (2013, cite dans Morris 2022) : « One cannot study in rats the belief that one is worthless. » Le risque de RDoC est de privilegier les mesures qui se preter a l’etude animale (genes, circuits) au detriment des phenomenes specifiquement humains (culpabilite, honte, sens du soi, narratif identitaire). Les R3 doivent savoir que la biologie n’est qu’UNE lentille. BRIDGE VERS HiTOP : RDoC organise les mecanismes (du gene au circuit). Mais il ne propose pas de taxonomie des PHENOTYPES. Qui organise les symptomes ? Comment remplacer les categories DSM dans la CLINIQUE ? C’est le role de HiTOP. Refs : Cuthbert 2020. Morris et al. 2022. Clementz et al. 2016. Berenbaum 2013.

HiTOP — HIERARCHICAL TAXONOMY OF PSYCHOPATHOLOGY : DEFINITION : Consortium international de nosologistes (Kotov, Krueger, Cicero, ELKRIEF et al.) qui construit une taxonomie dimensionnelle empirique pour remplacer les categories DSM. PRINCIPES CLES : 1. La psychopathologie est dimensionnelle — severite sur des continua, pas present/absent 2. Les troubles DSM ne font PAS partie du modele — ce sont les SYMPTOMES et TRAITS qui en font partie 3. La hierarchie permet de zoomer : p-factor (general) → spectres (specifiques) → symptomes (individuels) 4. La comorbidite n’est pas un probleme — c’est un PROFIL dimensionnel dans la hierarchie STRUCTURE : - p-factor (top) = facteur general de psychopathologie - 3 super-spectres : Internalisant, Psychose, Externalisant - 6 spectres : Internalisant, Somatoforme, Trouble de la pensee, Detachement, Ext. desinhibe, Ext. antagoniste - Sous-facteurs : Peur, Detresse, Troubles alimentaires, Manie, Abus de substances, Comportement antisocial... - Syndromes dimensionnels → Composantes → Symptomes individuels POURQUOI C’EST IMPORTANT : 40% des diagnostics DSM-5 ont echoue au seuil de fiabilite inter-evaluateurs dans les essais de terrain (Regier et al. 2013). Les cutoffs arbitraires creent des desaccords diagnostiques pres du seuil. La comorbidite excessive (la majorite des patients ont >1 diagnostic) indique que les troubles ne sont pas des entites discretes. LAURENT EST CO-AUTEUR : Cicero, Elkrief et al. 2024 (Behavior Therapy). Les R3 lisent un article ecrit par leur enseignant. Refs : Cicero, Elkrief et al. 2024. Kotov et al. 2017. Regier et al. 2013.

SCHIZOPHRENIE → DEUX SPECTRES

DSM : « Schizophrenie » (un diagnostic)
HiTOP :
Sx positifs → spectre trouble de la pensee Sx negatifs → spectre detachement
Meme patient, deux spectres, traitements differents.

LA PHARMACOLOGIE EST DEJA HiTOP
ISRS →
spectre internalisant entier (depression, anxiete, TOC, phobie)
Antipsychotiques →
spectre trouble de la pensee (psychoses toutes categories)
Stabilisateurs →
spectre manie / externalisant (bipolaire, impulsivite, agressivite)

« Les psychiatres ne prescrivent deja pas par categorie — ils prescrivent par dimension. » — First et al. 2018, cite dans Cicero, Elkrief et al. 2024

HiTOP EN PRATIQUE : L’EXEMPLE DE LA SCHIZOPHRENIE (Cicero et al. 2024, p.8) : « Positive symptoms of schizophrenia are included on the thought disorder spectrum whereas negative symptoms are grouped together on detachment. Rather than diagnosing individuals with a heterogeneous disorder (schizophrenia), they are given scores on both spectra. » → Un meme patient schizophrene a un score sur le spectre trouble de la pensee (hallucinations, delires) ET un score sur le spectre detachement (alogie, avolition, retrait social). Les deux spectres ne repondent PAS au meme traitement. Antipsychotiques pour le spectre trouble de la pensee. Rien de bien efficace encore pour le spectre detachement — c’est un besoin non comble. LA PHARMACOLOGIE EST DEJA TRANSDIAGNOSTIQUE (First et al. 2018) : « Psychiatrists report that categorical systems are not well-suited for the selection of medication and instead base their treatment decisions on symptom dimensions, often without posing a specific diagnosis. » → Les psychiatres prescrivent deja par spectre, pas par categorie. Les ISRS ne traitent pas « la depression » — ils traitent le spectre internalisant. C’est pour ca qu’ils fonctionnent aussi pour l’anxiete, le TOC, la phobie sociale. HiTOP formalise ce que les cliniciens font deja intuitivement. HiTOP-SR et HiTOP-DAT : - HiTOP-SR (Self-Report) : 405 items, 87 dimensions. Disponible pour la recherche. - HiTOP-DAT (Digital Assessment and Tracker) : outil clinique interimaire, gratuit et en ligne. - L’incapacite fonctionnelle est evaluee SEPAREMENT du profil symptomatique. - Crosswalk ICD-10 disponible pour la facturation — pas besoin d’abandonner le DSM pour la facturation. FIGURE : Cicero 2024 Figure 2 — profil T-score d’un patient hypothetique sur les dimensions HiTOP. Montre comment un meme patient peut avoir des scores eleves sur plusieurs spectres. Refs : Cicero, Elkrief et al. 2024 (Behavior Therapy). First et al. 2018. Forbush et al. 2023.

DSM-5-TR

Convention administrative
Fiable (±), pas valide Necessaire pour la facturation Categories polythetics Comorbidite = artefact
QUAND : dossier medical, assurance, communication

RDoC
Cadre de recherche biologique
Genes → circuits → comportement 6 domaines × 7 unites d’analyse Transdiagnostique + dimensionnel Precision medicine vision
QUAND : recherche, comprendre les mecanismes, developper des biomarqueurs

HiTOP
Taxonomie empirique dimensionnelle
Spectres hierarchiques Profils dimensionnels Comorbidite = profil multi-spectre Deja comment on prescrit
QUAND : clinique quotidienne, mesure des outcomes, precision diagnostique

LES TROIS LENTILLES — LE MESSAGE INTEGRATEUR : DSM-5-TR : - Convention administrative necessaire. Fiable (inter-rater reliability acceptable pour les categories majeures), mais validite limitee (les categories ne correspondent pas a des entites biologiques distinctes). - Les R3 en ont besoin pour : dossier medical, communication entre professionnels, facturation/assurance, approbation de traitements, articles. - Mais le DSM « le dit lui-meme » (Section 1 du cours) : ses categories sont des conventions pratiques, pas des especes naturelles. RDoC : - Cadre de RECHERCHE, pas de diagnostic. Organise les questions scientifiques par mecanismes (des genes aux circuits aux comportements). - Les R3 n’utiliseront probablement jamais RDoC directement en clinique. Mais les RESULTATS de RDoC (comme les biotypes de Williams et Tozzi) changeront leur pratique. - La vision : precision medicine psychiatrique comparable a l’oncologie. HiTOP : - Taxonomie empirique basee sur la covariation statistique des symptomes. Dimensionnelle, hierarchique. - DEJA comment les psychiatres prescrivent (First et al. 2018) : par spectre, pas par categorie. - Avantage immediat : les mesures HiTOP predisent plus de variance dans les outcomes que les indicateurs specifiques aux troubles (Forbush et al. 2023). - HiTOP-DAT = outil clinique gratuit en ligne — les R3 peuvent l’essayer demain. LE POINT CLE : Les trois ne sont pas mutuellement exclusifs. Le DSM restera necessaire pour la facturation et la communication. RDoC avancera la recherche. HiTOP ameliorera la precision clinique. Le bon clinicien sait quelle lentille porter quand. Refs : Cicero, Elkrief et al. 2024. Cuthbert 2020. First et al. 2018.

Femme, 34 ans. Rupture + conflit au travail. Depuis 3 mois : tristesse, insomnie, anhedonie, culpabilite, difficulte de concentration, perte d’appetit. PHQ-9 = 18 (severe).
Est-ce qu’elle a un trouble de sante mentale ?

LUNETTES DSM

Trouble depressif caracterise (F32.2) 5+ symptomes ≥ 2 semaines ✓ Souffrance cliniquement significative ✓

LUNETTES CIRCUIT

Biotype cognitif ? (dlPFC hypoactif) + rumination (DMN) ? → profil ruminatif ? Mesurer avant de traiter

LUNETTES HiTOP
Spectre internalisant Sous-facteur detresse (score eleve) Composantes : anhedonie + insomnie + concentration (profil multi-dimensionnel)

Quel cadre vous aide le plus a traiter CETTE patiente ? La reponse change selon ce que vous mesurez.

RETOUR A LA VIGNETTE — LE BOUCLEMENT PEDAGOGIQUE : On reprend la patiente du slide 2 (ouverture socratique). A ce stade, les R3 ont acquis les outils pour l’analyser sous trois angles : LUNETTES DSM : Le diagnostic est simple — TDC, episode severe, F32.2. Les criteres sont remplis. La patiente recevra un ISRS en premiere ligne. Mais le DSM ne dit rien sur POURQUOI elle est deprimee, QUEL mecanisme est en jeu, ou QUEL traitement sera optimal pour ELLE. LUNETTES CIRCUIT : Avec une fMRI (hypothetique), on pourrait identifier son biotype. Si le dlPFC est hypoactif (biotype cognitif, Hack 2023) → rTMS plutot qu’ISRS. Si le DMN est hyperactif (biotype ruminatif) → TCC + ISRS. Si les deux → approche combinee. La plainte de « difficulte de concentration » pourrait etre le mecanisme primaire (biotype cognitif) ou secondaire a la rumination (biotype ruminatif) — deux mecanismes, deux traitements. LUNETTES HiTOP : On ne dit pas « TDC ». On dit : spectre internalisant, sous-facteur detresse (score eleve), avec des composantes specifiques : anhedonie (score eleve), insomnie (score eleve), concentration (score moyen-eleve), culpabilite (score eleve). Ce PROFIL est plus informatif qu’un code diagnostique. Il guide le traitement : cibler l’anhedonie (activation comportementale) + l’insomnie (TCC-I) + la rumination (TCC). LA QUESTION : « Quel cadre vous aide le plus a traiter CETTE patiente ? » Les R3 devraient realiser que la reponse n’est pas « un seul » — c’est les trois ensemble. Le DSM pour la communication et la facturation. Les circuits pour comprendre le mecanisme. HiTOP pour mesurer et suivre. Refs : Hack et al. 2023. Cicero, Elkrief et al. 2024.

PRACTICAL KINDS

Zachar 2000, 2014
Les categories psychiatriques ne sont ni naturelles ni arbitraires — ce sont des outils pragmatiques juges par leur utilite clinique.
« Il n’y a pas de classification ’vraie’ a decouvrir — il y a des classifications plus ou moins utiles. » — Kendler et al. 2011

MECHANISTIC PROPERTY CLUSTER KINDS

Kendler, Zachar & Craver 2011
Les troubles sont des ensembles flous maintenus par des reseaux causaux multi-niveaux (genes → circuits → social). Pas d’essence unique.
« To label one of these factors fundamental would be an act of fiat, not a reflection of causal structure. » — Kendler et al. 2011

RESEAUX DE SYMPTOMES

Borsboom 2017, Fried 2026
Les symptomes se causent mutuellement. Le « trouble » EST le reseau active. Pas d’entite latente sous-jacente.
« Un animal n’a pas un long cou parce qu’il est une girafe — on l’appelle girafe a cause de son long cou. » — Fried 2026

Les trois convergent : les troubles ne sont ni des maladies discretes ni des fictions. Ce sont des patterns complexes.

TROIS PROPOSITIONS PHILOSOPHIQUES — LE RETOUR A LA QUESTION DU DEBUT : On revient a la question du slide 2 : « Qu’est-ce qu’un trouble de sante mentale ? » Maintenant les R3 ont les outils pour repondre avec nuance. 1. PRACTICAL KINDS (Zachar 2000, 2014) : Les categories psychiatriques sont des outils pragmatiques. Elles ne « decoupent pas la nature aux joints » — elles organisent l’experience clinique de facon utile. L’analogie de la bibliotheque (Kendler et al. 2011) : il n’y a pas une seule « vraie » facon de classer les livres. Il y a des facons plus ou moins utiles selon l’objectif. Le DSM est une convention pratique — pas une verite ontologique. 2. MECHANISTIC PROPERTY CLUSTER KINDS (Kendler, Zachar & Craver 2011) : Les troubles sont des « clusters flous de proprietes » maintenus par des reseaux de mecanismes causaux multi-niveaux. Pas d’essence unique — des genes, des circuits, de la psychologie, du social, tous en interaction. Des membres prototypiques et des membres marginaux (comme les especes biologiques). Quote cle : « To label one of these highly interdependent factors fundamental to the disorder would be an act of fiat rather than a reflection of the causal structure of the disorder itself. » → Lien avec Sections 3-6 : les circuits (Menon, Williams) sont UN niveau causal parmi d’autres. Reduire la depression au « DMN hyperactif » serait un « act of fiat ». 3. RESEAUX DE SYMPTOMES (Borsboom 2017, Fried 2026) : Les symptomes se causent mutuellement (insomnie → fatigue → concentration ↓ → culpabilite → ideation suicidaire). Le « trouble » n’est pas cause par une entite latente — il EST le reseau de symptomes active. Fried (2026, JAMA Psychiatry) : « Un animal n’a pas un long cou parce qu’il est une girafe — on l’appelle girafe a cause de son long cou. Les structures diagnostiques sont superposees, pas decouvertes. » CONVERGENCE : Les trois propositions convergent sur un point : les troubles ne sont ni des maladies discretes (comme le diabete) ni des fictions (comme la licorne). Ce sont des patterns complexes, multi-niveaux, pragmatiquement organises. C’est la position du « naturalisme doux ». Refs : Zachar 2000, 2014. Kendler, Zachar & Craver 2011. Borsboom 2017. Fried 2026 (JAMA Psychiatry).

« The field increasingly accepts that conceptualizing mental disorder entails a consideration of both facts and values... moving away from strict scientism to soft naturalism. »
— Stein et al. 2024

LES FAITS

Circuits et mécanismes sont réels et mesurables
Menon, Williams, Tozzi montrent des niveaux de structure reproductibles
Mais un biomarqueur n’épuise jamais le trouble

LES VALEURS + UTILITÉ

Ce qui fait qu’un état devient un trouble n’est jamais seulement biologique
Souffrance, dysfonction, handicap, risque, contexte
Catégories pragmatiques — utiles, pas essentialistes

LA COMPLEXITE

Les symptômes interagissent entre eux
Les circuits interagissent entre eux
Et symptômes, circuits et contexte se modulent mutuellement

Cette diapo sert à éviter deux erreurs opposées. La première serait de croire que, puisque nous pouvons maintenant mesurer des circuits, les troubles psychiatriques deviennent de simples objets biologiques, entièrement définissables par scanner. La seconde serait l’erreur inverse: considérer que, puisque les catégories évoluent et dépendent du contexte, tout serait arbitraire. Le naturalisme doux propose une position intermédiaire. D’abord, il y a bien des faits: des circuits, des mécanismes, des régularités biologiques mesurables. Tout ce qu’on vient de voir avec Menon, Williams et Tozzi va dans ce sens. On ne parle pas dans le vide; il existe des structures réelles dans les données. Mais ensuite, il y a aussi des valeurs. Ce qui fait qu’un état devient un trouble, ce n’est jamais seulement une anomalie biologique. Il faut aussi parler de souffrance, de dysfonction, de handicap, de risque, de contexte, et de ce que l’on cherche à faire en clinique. C’est là qu’entrent les catégories pragmatiques, les ‘practical kinds’, ou encore les approches plus utiles que strictement essentialistes. Enfin, il y a la complexité. Les symptômes n’existent pas isolément; ils s’entretiennent les uns les autres. Les circuits non plus. Et les symptômes, les circuits, le vécu et le contexte social interagissent ensemble. Donc aucun niveau d’analyse, pris seul, n’épuise le patient. La leçon clinique, c’est qu’il faut tenir les trois dimensions en même temps: prendre la biologie au sérieux, prendre le vécu et les valeurs au sérieux, et accepter qu’en psychiatrie les explications sont souvent pluralistes et incomplètes. Ce n’est pas un aveu de faiblesse. C’est une forme de rigueur. »

Un trouble de sante mentale est...
…une configuration de souffrance impliquant des mécanismes psychobiologiques mesurables,
…décrite à l’aide de catégories pragmatiques,
…et comprise à la lumière de valeurs — souffrance, handicap, risque, contexte —
…sans jamais se laisser réduire à un seul de ces niveaux.

LA REPONSE PROVISOIRE — LE CLIMAX PEDAGOGIQUE : C’est le moment ou tout converge. Apres 3 heures, les R3 arrivent a une definition qui integre tout ce qu’ils ont appris : UN TROUBLE DE SANTE MENTALE EST : 1. Un PATTERN de souffrance (pas une entite discrete — cf. Zachar, practical kinds) 2. Qui implique des MECANISMES PSYCHOBIOLOGIQUES MESURABLES (circuits de Menon, biotypes de Williams, biomarqueurs de Tozzi) 3. ORGANISE par des CONVENTIONS PRAGMATIQUES (DSM pour la communication, HiTOP pour la precision, RDoC pour la recherche) 4. EVALUE a la lumiere de VALEURS (ce qui constitue un prejudice depend du contexte — cf. Wakefield, harmful dysfunction) 5. Et IRREDUCTIBLE a une seule de ces dimensions (cf. Kendler — MPC kinds, multi-niveaux) POURQUOI « PROVISOIRE » : Parce que l’honnetete intellectuelle exige de reconnaitre que cette reponse evoluera. Les biotypes de Williams ont 8 ans. HiTOP est en developpement. Les biomarqueurs ne sont pas en clinique. La reponse de 2026 ne sera pas celle de 2036. LIEN AVEC L’OUVERTURE : Le cours a commence par la question naive : « Est-ce qu’elle a un trouble de sante mentale ? ». Il finit par : « La question est plus complexe que vous ne pensiez, et c’est OK. La complexite est une force clinique, pas une faiblesse. » L’HUMILITE EPISTEMIQUE : Ce n’est pas du nihilisme (« on ne sait rien »). C’est de la precision (« on sait beaucoup, mais on sait aussi ce qu’on ne sait pas »). Les R3 doivent sortir de ce cours avec PLUS de questions qu’avant — mais des questions mieux posees. Refs : Zachar 2014. Kendler et al. 2011. Stein et al. 2024. Williams 2016. Fried 2026.

CE QU’ON A APPRIS

Les categories DSM = utiles mais limitees (le DSM le dit lui-meme)
Les structures cerebrales ≠ des iles — elles forment des circuits (Hebb)
Les circuits forment des reseaux (Menon) qu’on peut mesurer en biotypes (Williams)
L’avenir : organiser par spectres (HiTOP) + mecanismes (RDoC) + reseaux (Fried)
La question « qu’est-ce qu’un trouble ? » n’est pas resolue — elle est mieux posee

C2 CET APRES-MIDI : TROUBLES INTERNALISANTS

Le spectre anxio-depressif en profondeur. Circuits specifiques. Implications therapeutiques. Internalisant HiTOP : peur vs detresse. Introduction au dimensionnel en clinique quotidienne.

LECTURES PRE-C2 :

Cicero, Elkrief et al. 2024 — « State of the Science: HiTOP » (sections internalizing + treatment)
Williams 2016 — « Precision Psychiatry » (sections biotypes)

CLOSING + BRIDGE VERS C2 : CE QU’ON A APPRIS : 1. Les categories DSM sont utiles mais limitees — le DSM le reconnait lui-meme (Section 1) 2. Les structures cerebrales ne sont pas des iles — elles forment des circuits via la plasticite hebbienne (Section 3-4) 3. Les circuits s’organisent en reseaux (Menon triple network, Section 5) qu’on peut mesurer en biotypes (Williams, Section 6) 4. L’avenir de la nosologie est dimensionnel : RDoC (mecanismes), HiTOP (phenotypes), reseaux de symptomes (Fried) — Section 7-8 5. La question « qu’est-ce qu’un trouble ? » n’est pas resolue — mais elle est mieux posee qu’au debut du cours C2 CET APRES-MIDI : On passe de la carte (le systeme) aux territoires (les troubles specifiques). Le spectre internalisant HiTOP comprend : - Sous-facteur PEUR : phobie specifique, phobie sociale, trouble panique, agoraphobie, TOC - Sous-facteur DETRESSE : TDC, TAG, TSPT, trouble d’adaptation Les circuits specifiques (amygdale-ACC pour la peur, DMN-sgACC pour la rumination/detresse) determinent le traitement. LECTURES PRE-C2 : - Cicero, Elkrief et al. 2024 : les R3 lisent un article dont leur enseignant est co-auteur. Focus sur les sections « internalizing spectrum » et « treatment implications ». - Williams 2016 : les sections sur les biotypes internalisant (rumination, apprehension, threat dysregulation). NOTE : « Vous etes co-auteur d’un de ces articles. Lisez-le. » — moment puissant pour les R3 de realiser que leur enseignant contribue activement a ce champ. Refs : Cicero, Elkrief et al. 2024. Williams 2016.

Qu’est-ce qu’un trouble de santé mentale ?

La vignette

La définition du DSM-5

Wakefield : la « dysfonction préjudiciable »

HARMFUL

DYSFUNCTION

HARM + DYSFUNCTION = TROUBLE MENTAL

Quand le DSM se trompe : les faux positifs

Le problème : on n’a ni l’un ni l’autre

HARMFUL

DYSFUNCTION

On ne peut pas définir « trouble » — alors qu’utilise-t-on ?

FIABILITÉ

VALIDITÉ

Cinq problèmes fondamentaux

Les seuils arbitraires : la preuve qu’on construit

Origines historiques des critères de la dépression majeure

Le cas de la dépression majeure

1 030 profils symptomatiques uniques

PATIENT A

PATIENT B

La nature continue des symptômes dépressifs

« Practical kinds », pas « natural kinds »

CRITÈRE CONSTITUTIF

CRITÈRE INDEXICAL

Les catégories du DSM sont des practical kinds — construites, utiles, mais ni naturelles ni définitives.

Vue d’ensemble : 13 structures, un système

dlPFC — le chef d’orchestre cognitif

LOCALISATION

FONCTION

CONNEXIONS

dlPFC en clinique

DÉPRESSION MAJEURE

TDAH

SCHIZOPHRÉNIE (SX NÉGATIFS)

VIGNETTE

vlPFC — le frein et la parole

LOCALISATION

DEUX FONCTIONS CLÉS

vmPFC — valuation et extinction de la peur

LOCALISATION

FONCTIONS OFC

FONCTIONS vmPFC

CONNEXIONS

vmPFC en clinique

DFT VARIANTE COMPORTEMENTALE

TOC — BOUCLE ORBITALE

TSPT

PSYCHOPATHIE / VIGNETTE

dmPFC — le réseau du soi

LOCALISATION

HUB CENTRAL DU DMN (RÉSEAU DU MODE PAR DÉFAUT)

DÉPRESSION APATHIQUE

RUMINATION DÉPRESSIVE

dACC — le commutateur de saillance

LOCALISATION

NŒUD CENTRAL DU RÉSEAU DE SAILLANCE (SN)

pgACC / sgACC — l’affect douloureux et la charge vegetative

LOCALISATION

DÉPRESSION — DBS SUR BA25 (MAYBERG 2005)

Amygdale — la sentinelle

LOCALISATION

FONCTION

Amygdale en clinique

TSPT

TROUBLE PANIQUE

TPL (PERSONNALITÉ LIMITE)

Hippocampe — la mémoire contextuelle

FONCTION

LOCALISATION

Insula — le sixième sens

LOCALISATION

Ganglions de la base — trois boucles, trois fonctions

Ganglions de la base en clinique

PARKINSON

TOC — LA BOUCLE QUI NE S’ARRÊTE PAS

ADDICTION

DYSRÉGULATION DOPAMINERGIQUE

KINÉSIE PARADOXALE

« Mais aucune structure ne fonctionne seule »